本品需在有經(jīng)驗(yàn)的抗腫瘤醫(yī)生指導(dǎo)下使用。 推薦劑量和服用方法 每次5mg (1粒，每粒含5mg呋喹替尼)，每日1次；連續(xù)服藥3周，隨后停藥1周(每4周為一個(gè)治療周期)。本品可與食物同服或空腹口服，需整粒吞服。建議每日同一時(shí)段服藥，如果服藥后患者嘔吐，無需補(bǔ)服；漏服劑量，不應(yīng)在次日加服，應(yīng)按常規(guī)服用下一次處方劑量。 治療時(shí)間 持續(xù)按治療周期服藥，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 劑量調(diào)整 在用藥過程中醫(yī)生應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者，根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性調(diào)整用藥，包括暫停用藥、降低劑量或永久停用本品。劑量調(diào)整應(yīng)遵循先暫停用藥再下調(diào)劑量的原則。 暫停用藥后，如不良反應(yīng)在1周內(nèi)恢復(fù)至≤1級(jí)，則繼續(xù)按原劑量服用:如2周內(nèi)恢復(fù)至≤1級(jí)，建議在醫(yī)生指導(dǎo)下調(diào)整劑量：第一次調(diào)整劑量至每日4mg (4粒，每粒含1mg呋喹替尼) :第二次調(diào)整劑量至每日3mg (3粒，每粒含1mg呋喹替尼) ;若每日3mg仍不耐受，則永久停藥。劑量調(diào)整總體原則見表1:最常見的手足皮膚反應(yīng)(或掌跖紅腫疼痛綜合征）的劑量調(diào)整原則詳見表2。 特殊患者人群 肝功能不全患者 目前無針對(duì)肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，臨床研究顯示服用本品可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，輕中度肝功能不全患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，重度肝功能不全患者禁用本品。 腎功能不全患者 臨床研究中排除了中重度腎功能不全(肌酐清除率<50mL/min)患者，因此目前尚無針對(duì)此類中重度腎功能不全患者的臨床數(shù)據(jù)，臨床研究顯示服用本品可能出現(xiàn)蛋白尿，故腎功能不全患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能，在III期臨床研究PRESCO中，輕度腎功能不全(肌酐清除率<80mL/min)患者共91例，占21. 9％;其中呋喹替尼組61例，結(jié)果顯示，輕度腎功能不全患者與全部患者相比，總體安全性特征與全部患者無明顯差異。故輕度腎功能不全患者無需調(diào)整起始劑量，中度腎功能不全患者需在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品,并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)腎功能，重度腎功能不全患者禁用本品。 兒童患者 目前尚無本品用于18歲以下兒童或青少年患者的臨床數(shù)據(jù)，不建議服用本品。 老年患者 建議者年期者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下鎮(zhèn)用本品，無需調(diào)整起始劑量，具體詳見[老年用藥]。

本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由呋喹替尼引起的不良反應(yīng)及其近似的發(fā)生率。由于臨床研究是在各種不同條件下進(jìn)行的，在一個(gè)臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能與另一個(gè)臨床研究觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性總結(jié) 呋喹替尼的安全性總結(jié)基于來自577名在隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床研究中接受研究藥物的患者數(shù)據(jù)，包括一項(xiàng)II期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照FRESCO研究(呋喹替尼組278例、安慰劑組137例)、一項(xiàng)I期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究(呋喹替尼組47例、安慰劑組24例)、一 項(xiàng)II期非小細(xì)胞性肺癌的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究(呋喹替尼組61例、安慰劑組30例)。上述三項(xiàng)研究中共有386例患者接受呋喹替尼治療，191例患者接受安慰劑治療。 三項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床研究中，呋喹替尼組戀者的所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為97.4％，最常見(發(fā)生率>20％)的藥物不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、發(fā)聲困難、出血、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能檢查異常、腹痛/腹部不適、口腔黏膜炎、疲乏/乏力、腹瀉、感染、血膽紅素升高以及食欲下降。 在接受呋喹替尼治療的患者中，3級(jí)或以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為51.3％，常見(發(fā)生率>2％)的23級(jí)的藥物不良反應(yīng)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿、血小板計(jì)數(shù)降低、肝臟功能異常、血膽紅素升高、腹痛/腹部不適、腹瀉、疲乏/乏力、食欲下降以及出血。 臨床研究中的不良反應(yīng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌 呋喹替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的不良反應(yīng)信息主要來自一項(xiàng)隨機(jī)、雙育、安慰劑對(duì)照、多中心的I期臨床研究(FRESCO)和一項(xiàng)隨機(jī)、雙育、安慰劑對(duì)照、多中心的II期臨床研究. FRESCO是在二線及以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較呋喹替尼聯(lián)合最佳支持治療(BSC)與安慰劑聯(lián)合BSC的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的I期臨床研究。該研究排除了有嚴(yán)重活動(dòng)性出血、未控制的活動(dòng)性感染、活動(dòng)性消化道潰瘍、未愈合的周腸穿孔或消化道痍的患者、妊娠及哺乳期婦女、中重度腎功能不全等患者。共416 例患者按照2:1比例隨機(jī)接受了呋喹替尼(5mg) 或安慰劑治療(安慰劑組1例患者隨機(jī)但未接受治療) ;每4周為一周期，連續(xù)服藥3周(每日1次口服)停藥1周。共有278例患者服用呋喹替尼Smg治病，中位治療時(shí)間為3.7個(gè)月 (范圍: 0.1~21.9個(gè)月) 。總體上本品在推薦劑量下耐受性良好。 本研究中，呋喹替尼組患者的所有級(jí)別的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為97.1％，最常見(發(fā)生率≥20％）的不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足皮膚反應(yīng)、出血、發(fā)聲困難、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、腹部不適、血膽紅素升高、甲狀腺功能檢查異常、感染、腹瀉、疲乏/泛力、食欲下降、口腔黏膜炎、體重降低、便潛血以及血小板計(jì)數(shù)下降。 在接受呋喳替尼治療的患者中，3級(jí)或以上的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為55.0％。常見(發(fā)生率>2％)的>3級(jí)的不良反應(yīng)為高血壓、手足皮膚反應(yīng)、蛋白尿、血小板計(jì)數(shù)降低、腹痛/腹部不適、肝臟功能異常、血膽紅素升高、腹瀉、疲乏/泛力以及食欲下降。 在接受呋喹替尼治療的患者中，9.0％的患者因不良反應(yīng)而永久停藥，32.4％的患者因不良反應(yīng)而暫停用藥，22.3％的患 者因不良反應(yīng)而減量用藥。 在接受呋喹普尼治療的患者中發(fā)生率25％的所有分級(jí)的不良反應(yīng)和>2％的>3級(jí)的不良反應(yīng)匯總見表3。 在接受呋喹替尼治療的患者中發(fā)生率<5％的不良反應(yīng)為血淀粉酶升高(4.3％) 和肛部痛(3.6％)。 另有一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的a期臨床研究在71例(呋喹替尼組47例，安慰劑組24例)二線及以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中完成，結(jié)果顯示其安全性特征與FRESCO研究基本一致。 特定的不良反應(yīng)描述 呋喹替尼的特定不良反應(yīng)信息來自于上述的三項(xiàng)隨機(jī)雙言安慰劑對(duì)照研究，其中共計(jì)386例患者接受了呋喹替尼治療，191 例患者接受了安慰劑治療。在接受呋喹替尼治療的患者中常見(發(fā)生率>1％)的嚴(yán)里的物不良反應(yīng)主要為出血、肝臟功能異常、腫部感染以及高血壓。 出血 在三項(xiàng)隨機(jī)雙育安慰劑對(duì)照研究中，呋喹替尼組患者的出血事件的發(fā)生率為30.3％。呋喹替尼組患者的大多數(shù)(28.2％)出血事件的嚴(yán)重程度為1-2級(jí)，最常見(發(fā)生率25％)的包括:消化道出血(10.9％)，血尿(10.6％)及鼻衄(7.5％)。其中，≥3級(jí)出血事件的發(fā)生率為2.1％，包括:消化道出血(1.6％) 及略血(0.5％) .呋喹替尼組患者中有致命結(jié)局的出血事件報(bào)告，涉及呼吸道和消化道，其中在FRESCO研究中的發(fā)生率為0.7％.安慰劑組出血事件的發(fā)業(yè)案為15.7％;我少3級(jí)出血事件發(fā)生率為0.5％ (略血)，無致命結(jié)局的病例報(bào)告。 轉(zhuǎn)氨酶升高及肝臟功能異常 在三項(xiàng)隨機(jī)政有發(fā)明刻對(duì)照研究呋喹替尼組患者的轉(zhuǎn)氨酶升高及肝臟功能異常的發(fā)生率分別為29.8％和6.5％,其中，≥3級(jí)轉(zhuǎn)風(fēng)酶升高及肝臟功能異常的發(fā)生率分別為1.3％和3.4％。安慰劑組的轉(zhuǎn)氨酶升高及肝臟功能異常的發(fā)生率分別為15.2％和2.6％;其中，≥3級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生事為2.1％。兩組均無藥物性肝損傷的病例報(bào)告。 感染 在三項(xiàng)隨機(jī)雙育安慰劑對(duì)照研究中，呋喹替尼組患者的感染的發(fā)生率為25.1％。其中，大多數(shù)(20.2％)感染為1-2級(jí)，最常見(發(fā)生率>5％)的是上呼吸道感染(10.9％) 和尿路感染(8.0％) :≥3 級(jí)感染的發(fā)生率為4.9％，主要為下呼吸道/肺部感染(1.8％) .致命結(jié)局的肺部感染在FRBSCO研究中的發(fā)生率為0.7％。安慰劑組感染的發(fā)生率為14.1％;其中，2≥3 級(jí)感染的發(fā)生率為0.5％，無致命結(jié)局的病例報(bào)告。 高血壓 在三項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中，呋喹替尼組患者的高血壓的發(fā)生率為55.4％.其中，大多數(shù)(33.4％) 高血壓為1-2級(jí)，3級(jí)高血壓的發(fā)生率為22.0％， 無4級(jí)高血壓或高血壓危象的病例報(bào)告。安慰劑組高血壓的發(fā)生率為14.1％;其中，3級(jí)高血壓的發(fā)生率為2.1％。

出血 臨床研究中觀察到本品可能增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，引起的出血主要包括消化道出血、血尿、鼻衄、略血、齒齦出血等:涉及消化道和呼吸道的出血有致命結(jié)局的病例報(bào)告(見[不良反應(yīng)))。 臨床醫(yī)生用藥時(shí)應(yīng)密切關(guān)注出血風(fēng)險(xiǎn)，需常規(guī)監(jiān)測(cè)患者的血常規(guī)和凝血指標(biāo)，尤其對(duì)在治療期間服用抗凝劑(如華祛林)的患者，需增加凝血指標(biāo)如國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)的監(jiān)測(cè)頻率。一且患者出現(xiàn)需要緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)的出血跡象，應(yīng)考慮永久停用本品(見(用法用量] )。 對(duì)于本品用藥前有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，如話化部分凝血活酶時(shí)間(aPTT)或凝血酶原時(shí)間(PT) 超出1.5倍正常值上限、大手術(shù)后一個(gè)月內(nèi)等，應(yīng)慎用本品。對(duì)于存在嚴(yán)重活動(dòng)性出血、活動(dòng)性消化道潰瘍的患者不建議使用本品。 感染 臨床研究中觀察到本品可能增加感頭的風(fēng)險(xiǎn)，最常見的是上呼吸道感染和尿路感染，其中肺部感染有致命結(jié)局的病例報(bào)告(見[不良反應(yīng)] )。 對(duì)于本品用藥前有嚴(yán)重感染的患者，需在感染得到有效控制后才能開始服用本品。在治療期間發(fā)生3級(jí)及以上的感染時(shí)，需暫停本品直至感染得到有效控制。 轉(zhuǎn)氨酶升高及肝臟功能異常 臨床研究中觀察到本品可能引起轉(zhuǎn)氨酶升高、血膽紅素升高及肝臟功能異常，多數(shù)為1-2級(jí)， 尚未有藥物性肝損傷的報(bào)告(見[不良反應(yīng)] )。 在本品用藥前需檢測(cè)肝功能(轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素)，治療期間需常規(guī)監(jiān)測(cè)肝功能。當(dāng)惠者在用藥期間出現(xiàn)23級(jí)轉(zhuǎn)氨酶升高或有臨床指征時(shí)，應(yīng)根據(jù)情況及時(shí)暫停、減量或永久停用本品，積極實(shí)施保肝處理并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能，監(jiān) 測(cè)頻率可增加至每周或每?jī)芍艽危敝赁D(zhuǎn)氨酶恢復(fù)到1級(jí)或用藥前水平(見[用法用量] )。 因本品尚無肝功能不全患者的臨床數(shù)據(jù)，故肝功能不全患者應(yīng)慎用本品。 高血壓 臨床研究中觀察到本品可能增加高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，多為1-2級(jí)， 無4級(jí)高血壓或高血壓危象發(fā)生(見[不良反應(yīng)] )。 臨床研究中，高血壓多在服藥后10天左右出現(xiàn)，經(jīng)過常規(guī)降壓治療通常可得到良好的控制。3級(jí)的高血壓經(jīng)過積極降壓處理或劑量調(diào)整后基本能恢復(fù)至1級(jí)或用藥前水平。 在本品用藥前需將患者血壓控制至理想水平(<140/90 mmHg)治療期間需常規(guī)監(jiān)則血壓，前三個(gè)周期每周一次，以后每周期一次，有臨床指征時(shí)可增加血壓測(cè)量頻率。
手足皮膚反應(yīng)
在臨床研究中觀察到本品可能增加手足皮膚反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，主要為1-2級(jí)(見[不良反應(yīng)])。
在臨床研究中，手足皮膚反應(yīng)多在服藥后第一個(gè)周期內(nèi)出現(xiàn)，3級(jí)的手足皮膚反應(yīng)經(jīng)過對(duì)癥治療及劑量調(diào)整后基本可以得到緩解或減輕。手足皮膚反應(yīng)相關(guān)的劑量調(diào)整詳見[用法用量]。
蛋白尿
在臨床研究中觀察到本品可能增加蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)，主要為I-2級(jí)，無腎病綜合征的發(fā)生(見[不良反應(yīng)] )。
臨床研究中，蛋白尿多在服藥后20天左右出現(xiàn)，3級(jí)的蛋白尿經(jīng)過劑量調(diào)整及積極對(duì)癥處理基本能恢復(fù)至1級(jí)或用藥前水平。
本品用藥期間，患者需定期檢查尿常規(guī)，如發(fā)生蛋白尿應(yīng)及時(shí)就醫(yī)。當(dāng)本品用于腎功能不全患者時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)尿蛋白。
胃腸穿孔或瘺管形成
胃腸穿孔或瘺管形成是腹腔內(nèi)惡性腫瘤患者常見的與疾病有關(guān)的并發(fā)癥。在臨床研究中觀察到服用本品后胃腸穿孔或瘺管形成的發(fā)生率均為0.8％，其中≥3級(jí)胃腸穿孔和胃腸道瘺的發(fā)生率分別為0.8％和0.5％。安慰劑組胃腸穿孔的發(fā)生率為0.5％;無胃腸道瘺的病例報(bào)告。兩組均無致命結(jié)局的病例報(bào)告。
在本品治療期間，需嚴(yán)密關(guān)注伴消化道浸潤(rùn)或既往有胃腸穿孔病史的患者，如出現(xiàn)胃腸穿孔需立即永久停用本品，并及時(shí)救治。胃腸穿孔往往伴有特征性的癥狀，如突發(fā)的上腹部劇烈疼痛，星持續(xù)性刀割樣或燒灼樣痛，很快擴(kuò)散到全腹等。
對(duì)于存在未愈合的胃腸穿孔或消化道瘺的患者，不建議使用本品。
動(dòng)脈血栓
在臨床研究中觀察到服用本品引起動(dòng)脈血栓的發(fā)生率為0.5％，其中包括I例致命結(jié)局的腦梗死的病例報(bào)告。
在本品治療期間，需嚴(yán)密關(guān)注有動(dòng)脈血栓高風(fēng)險(xiǎn)因素(包括老齡、高血壓、糖尿病、心肌缺血及梗死、腦缺血及梗死等)的患者，一旦出現(xiàn)動(dòng)脈血栓或卒中需立即停用本品。
對(duì)既往存在動(dòng)脈血栓或卒中的患者，需慎用本品。
可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)
臨床研究中尚未觀察到可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)，但同類產(chǎn)品有相關(guān)報(bào)道。RPLS的體征和癥狀包括癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、視力障礙或皮質(zhì)盲，伴隨或不伴隨高血壓。RPLS的診斷需要腦部磁共振成像(MRI)證實(shí)。對(duì)于疑似RPLS的患者，建議永久停用本品并控制高血壓，對(duì)其他醫(yī)學(xué)癥狀采取支持性醫(yī)學(xué)措施。
傷口愈合延遲
抗血管生成類藥品可能抑制或妨礙傷口愈合，為預(yù)防起見，建議對(duì)治療期間需接受大手術(shù)的患者暫停使用本品。在大手術(shù)后，經(jīng)臨床醫(yī)生判斷傷口完全愈合后方可恢復(fù)本品治療。
對(duì)駕駛和操縱機(jī)器的影響
目前尚無關(guān)于本品對(duì)駕駛或操縱機(jī)器的能力影響的研究。如果患者在本品治療期間出現(xiàn)影響其注意力和反應(yīng)的癥狀，建議其在癥狀消除后再駕駛或操縱機(jī)器。

呋喹替尼單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，已完成一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照II期FRESCO臨床研究，主要結(jié)果如下。
II期臨床研究(FRESCO)
FRESCO是在二線及以上標(biāo)準(zhǔn)化療失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較呋喹替尼聯(lián)合BSC與安慰劑聯(lián)合BSC的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心的II期臨床研究。共416例患者按照2: 1比例隨機(jī)入組研究(呋喹替尼組278例，安慰劑組138例)，除安慰劑組1例患者隨機(jī)后未接受治療外，其余患者均接受了呋喹替尼或安慰劑5mg每日1次口服，連續(xù)服藥3周停藥1周的單藥治療。入組的患者為經(jīng)組織學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)確診的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(IV期)，既往至少接受過二線標(biāo)準(zhǔn)化療并失敗(治療失敗的定義為治療過程中或末次治療后的3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒副作用不可耐受;這些標(biāo)準(zhǔn)治療方案中必須包含氟尿嘧啶類、奧沙利鉑、伊立替康)。所有患者美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分≤1。
呋喹替尼和安慰劑中位治療時(shí)間分別為3.7個(gè)月和1.8個(gè)月。患者的主要基線狀態(tài)見表4,除男性比例略高(70.3％) 外，安慰劑組的人口學(xué)數(shù)據(jù)及基線特征與呋喹替尼組基本一致。
該研究的主要療效評(píng)價(jià)終點(diǎn)為總體生存期(OS)，次要療效終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及緩解/穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間( DoR/DoS)。呋喹替尼組OS顯著延長(zhǎng)，中位OS較安慰劑組延長(zhǎng)2.7個(gè)月，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)35％。次要療效指標(biāo)均顯著優(yōu)于安慰劑組。有效性結(jié)果見表5;總體生存期(OS)的Kaplan-Meier曲線見圖1。

藥理作用
呋喹替尼是一具有高度選擇性的腫瘤血管生成抑制劑，其主要作用靶點(diǎn)是VEGFR激酶家族VEGFR1，2及3。呋喹替尼在分子水平可抑制VEGFR激酶的活性;在細(xì)胞水平上可抑制VEGFR2/3的磷酸化，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖及管腔形成;在組織水平上，呋喹替尼可明顯抑制雞胚絨毛尿囊膜模型新生微血管的形成;在整體動(dòng)物水平上，呋喹替尼口服后可抑制VEGFR2/3磷酸化，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。在整體動(dòng)物上，呋喹替尼采用一日一次給藥，對(duì)結(jié)直腸癌以及其它多種類型腫瘤模型的生長(zhǎng)均顯示強(qiáng)效且劑量依賴性的抑制效應(yīng)，在敏感模型上發(fā)現(xiàn)腫瘤縮小和消退。
毒理研究
長(zhǎng)期毒性:大鼠26周經(jīng)口給藥長(zhǎng)期毒性研究中，觀察到有不良反應(yīng)的最低劑量為0.5/0.25mg/kg/day (給藥第50天起降低劑量)，毒性反應(yīng)可見于膽管、肝臟、腎臟、腎上腺、胸腺、脾臟和股骨。犬39周經(jīng)口給藥長(zhǎng)期毒性研究中，未觀察到不良反應(yīng)劑量為0.03mg/kg/day,主要的毒性反應(yīng)可見于肝臟、腎臟、胸腺、脾臟、淋巴結(jié)和胃腸道。在犬和大鼠所見毒性反應(yīng)在停藥4周后可完全或部分恢復(fù)。
遺傳毒性:鼠傷寒沙門氏菌回復(fù)突變研究和小鼠骨髓微核研究均顯示本品無遺傳毒性。中國(guó)倉鼠肺成纖維細(xì)胞染色體畸變研究顯示僅在36.0μg/mL非代謝活化條件下，作用24小時(shí)后，見染色體結(jié)構(gòu)畸變的顯著增加，其余處理?xiàng)l件下( 劑量達(dá)36.0μg/mL)均未見染色體結(jié)構(gòu)畸變的增加。
生殖毒性:大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性研究中(雄性和雌性經(jīng)口劑量分別達(dá)3和0.5mg/kg/day)，未見對(duì)雌雄動(dòng)物生育力的不良影響;僅在0.5mg/kg/ day雌性動(dòng)物見有吸收胎數(shù)和著床后丟失數(shù)增加及活胎數(shù)減少，對(duì)早期胚胎發(fā)育未觀察到不良反應(yīng)的劑量為0.15mg/kg/day。懷孕大鼠經(jīng)口給藥胚胎-胎仔發(fā)育毒性研究中，胚胎胎仔的未見不良反應(yīng)劑量為0.025mg/kg/day,在劑量≥0.1mg/kg/day下見胎仔出現(xiàn)畸形、體重降低和骨化延遲。

吸收
健康受試者單次口服5mg呋喹替尼膠囊，平均血漿藥物峰濃度(Cmax)為155ng/mL,達(dá)峰時(shí)間(Tmax) 中位數(shù)為3小時(shí)(1.5至24小時(shí)) ，平均血漿藥物濃度時(shí)間曲線下面積(AUC0-∞)為5700 h·ng/mL。 晚期癌癥患者單次口服5mg呋喹替尼膠囊，平均Cmax 為195 ng/mL, Tmax中位數(shù)為2小時(shí)(0.5至2小時(shí)) ，平均AUC0-72為5495 h·ng/mL。
呋喹替尼在lmg至6mg劑量范圍內(nèi)暴露量(AUC)基本隨劑量按比例增加，晚期癌癥患者每日1次連續(xù)服藥14天后，呋喹替尼暴露可達(dá)穩(wěn)態(tài)，5mg時(shí) 平均穩(wěn)態(tài)暴露量(AUCss) 約為首次給藥暴露量(AUC0-24) 的3倍。
與空腹?fàn)顟B(tài)相比，健康受試者高脂餐后單次口服4mg呋喹替尼膠囊，Cmax下降約17％(幾何均值比為82.9％，90％置 信區(qū)間為76.7％-89.5％)，AUC0-∞相似(幾何均值比為97.2％，90％置信區(qū)間為94.0％- 100.4％)。
分布
體外試驗(yàn)結(jié)果顯示，呋喹替尼與人血漿蛋白結(jié)合率約為80％。單次口服5mg呋喹替尼，健康受試者和晚期癌癥患者的口服消除相表觀分布容積均值分別為32.5L和42.2L。
代謝
[14C]標(biāo)記的呋喹替尼體內(nèi)代謝與物料平衡研究顯示，呋喹替尼在人血漿中主要以原形存在，約占血漿中總暴露量的72％，經(jīng)CYP3A4介 導(dǎo)的去甲基代謝產(chǎn)物約占血漿中總暴露量的17％。其它代謝途徑包括多位置單氧化、O-去甲基、N-去甲基、0-去喹啉唑環(huán)、酰胺鍵水解。II相代謝產(chǎn)物主要是[相產(chǎn)物的葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合物。
排泄
晚期癌癥患者單次口服2mg至6mg呋喹替尼，平均消除半衰期為35.2至48.5小時(shí)，平均口服清除率為9.98至17.8 mL/min。健康受試者口服5mg14C標(biāo)記呋喹替尼，336小時(shí)內(nèi)的放射性物質(zhì)累積回收率平均為90.1％，其中尿液為60.3％ ( 原形藥為0.5％)，糞便為29.8％ (原形藥為5.3％)。呋喹替尼主要經(jīng)腎臟以代謝物形式隨尿液排泄。

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