瑞戈非尼應(yīng)由在抗癌治療給藥方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開(kāi)具。
推薦劑量
推薦劑量為160mg(4片，每片含40mg瑞戈非尼)，每日一次，于每一療程的前21天口服，28天為一療程。
服用方法
瑞戈非尼片應(yīng)在每天同一時(shí)間，在低脂早餐(脂肪含量30％)后隨水整片吞服?；颊卟坏迷谕惶旆脙蓜┧幬镆?br />彌補(bǔ)(前一天)漏服的劑量。如果服用瑞戈非尼后出現(xiàn)嘔吐，同一天內(nèi)患者不得再次服藥。
治療時(shí)間
應(yīng)持續(xù)治療直至患者不能臨床受益或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。
劑量調(diào)整及特殊使用說(shuō)明
基于個(gè)人的安全性及耐受性考慮，可能需要中斷給藥或降低劑量。應(yīng)采用每次40mg(一片)的劑量調(diào)整。建議每
日最低劑量為80mg。每日最高劑量為160mg
發(fā)生手足皮膚反應(yīng)[HFSR/PPE(掌跖紅腫疼痛綜合征)時(shí)的劑量調(diào)整及措施請(qǐng)參見(jiàn)表1。
特殊人群
肝損傷患者
在臨床研究中，肝功能Child-PughA患者不必調(diào)整劑量。由于肝功能Child-Pugh B患者數(shù)據(jù)有限，因此不能提供
劑量調(diào)整建議。建議對(duì)此類(lèi)患者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)總體安全性(見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。
由于尚未對(duì)瑞戈非尼治療肝功能Child-PughC患者進(jìn)行研究，因此不建議瑞戈非尼用于此類(lèi)人群
腎損傷患者
現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)表明，輕度、中度或重度腎損傷患者與腎功能正?；颊呦啾龋鸶攴悄峒捌浯x產(chǎn)物M-2和M-5的暴
露量相似。輕度、中度或重度腎損傷患者不必調(diào)整劑量。見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”腎損傷。)
性別
在臨床研究中，男性患者與女性患者間在暴露量、安全性或有效性方面無(wú)相關(guān)差異。無(wú)需根據(jù)性別調(diào)整劑量。
種族差異
在臨床研究中，不同種族患者在暴露量或有效性方面無(wú)相關(guān)差異，無(wú)需根據(jù)種族調(diào)整劑量。

安全性特征總結(jié)
瑞戈非尼的總體安全性特征基于來(lái)自4800多名在臨床研究中接受治療的患者的數(shù)據(jù)，其中包括來(lái)自安慰劑對(duì)照的
111期臨床研究的636名轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者，132名胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者以及374名肝細(xì)胞癌(HCC)
患者。
在接受瑞戈非尼治療的患者中最常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)(≥30％)為疼痛、手足皮膚反應(yīng)、無(wú)力/疲乏、腹瀉、食欲下
降及進(jìn)食減少、高血壓及感染。
在接受瑞戈非尼治療的患者中最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)為重度肝損傷、出血及胃腸道穿孔及感染。
瑞戈非尼在上述研究中的安全性與一項(xiàng)在2872名標(biāo)準(zhǔn)治療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中開(kāi)展的Шb期
研究的安全性結(jié)果一致。
不良反應(yīng)列表
臨床研究中接受瑞戈非尼治療的患者中報(bào)告的藥物不良反應(yīng)見(jiàn)表3。根據(jù)系統(tǒng)器官分類(lèi)對(duì)這些反應(yīng)進(jìn)行了分類(lèi)，并
采用最合適的MedDRA術(shù)語(yǔ)，以描述一種特定的反應(yīng)及其癥狀和相關(guān)病情
臨床研究中的藥物不良反應(yīng)根據(jù)它們的發(fā)生率分組。發(fā)生率分組根據(jù)以下規(guī)范定義:非常常見(jiàn): ≥1/10;常見(jiàn):≥1/100至<1/10:少見(jiàn): ≥1/1000至<1/100;罕見(jiàn): ≥1/10000至<1/1000。
在每個(gè)發(fā)生率組中，按照嚴(yán)重程度降序的順序列示不良反應(yīng)。
特定的不良反應(yīng)描述
對(duì)于多數(shù)重度肝損傷病例，肝功能障礙發(fā)生在治療兩個(gè)月內(nèi)，其特征在于肝細(xì)胞性損傷模式，轉(zhuǎn)氨酶升高>20倍 ULN，隨
后出現(xiàn)膽紅素升高。在臨床試驗(yàn)中，日本患者在瑞戈非尼治療期間出現(xiàn)致命結(jié)局的重度肝損傷事件的發(fā)生率(約1.5％)高于非
日本患者(<0.1％)。
在安慰劑對(duì)照的全球Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治療組患者出血事件的總發(fā)生率為18.2％，安慰劑治療組患者相應(yīng)的總發(fā)生率
則為9.5％。瑞戈非尼治療組患者發(fā)生的大多數(shù)出血事件的嚴(yán)重程度為輕度至中度(1級(jí)和2級(jí):15.2％)，大多數(shù)為明顯的鼻
出血(6.1％)。瑞戈非尼治療組患者出現(xiàn)的致命事件為少見(jiàn)(0.7％)，包括腦、呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道。
在安慰劑對(duì)照的全球Ⅲ期研究中，感染在瑞戈非尼治療組患者中比安慰劑組患者中更常見(jiàn)(所有級(jí)別:31.6％和17.2％)。
瑞戈非尼治療組患者發(fā)生的大多數(shù)感染嚴(yán)重程度為輕度至中度(1級(jí)和2級(jí):23.0％)，包括尿道感染(5.7％)、鼻咽炎(4.2％)
黏膜皮膚感染和全身性真菌感染(3.3％)及肺炎(2.6％)。與感染相關(guān)的致命結(jié)局方面瑞戈非尼治療組患者中(1.0％)比安慰
劑組患者中(0.3％)更常見(jiàn)，并且以呼吸道事件為主。
在安慰劑對(duì)照的全球Ⅲ期研究中,瑞戈非尼治療組患者手足皮膚反應(yīng)的總發(fā)生率高于安慰劑組患者。所有等級(jí):CRC,51.4％
VS.6.5％:GIST，66.7％VS,15.2％:HC，516％vs.7.3％。瑞戈非尼治療組患者發(fā)生的多數(shù)手足皮膚反應(yīng)病例出現(xiàn)于治療第-
周期,嚴(yán)重程度為輕度至中度(1級(jí)和2級(jí):CRC34.4％和 GIST44.7％和 HCC39.3％).3級(jí)手足皮膚反應(yīng)的發(fā)生率為17.1％(CRC)
和22.0％(GIST)和 12.3％(HCC)。瑞戈非尼治療組亞洲患者手足皮膚反應(yīng)的總發(fā)生率高于其他種族(CRC74.8％，GIST 88.2％
和HCC67.1％)。亞洲患者3級(jí)手足皮膚反應(yīng)的發(fā)生率為20.4％(CRC)和235％(GIST)以及13.5％(HCC)。
在安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治療組患者中高血壓的總發(fā)生率高于安慰劑組患者發(fā)生率(CRC，29.6％vs.7.5％;
GIST，60.6％VS.25.8％;HCC，31.0％vs.6.2％)。瑞戈非尼治療組患者發(fā)生的多數(shù)高血壓病例出現(xiàn)于治療第一周期，嚴(yán)重程
度為輕度至中度(1級(jí)和2級(jí):CRC20.9％，GIST31.8％和HCC15.8％)。3級(jí)高血壓的發(fā)生率為8.7％(CRC)和28.0％(GIST)
以及15.2％(HCC)。在GIST研究中報(bào)告1例4級(jí)高血壓。
在安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究中，瑞戈非尼治療組患者治療中出現(xiàn)的蛋白尿的總發(fā)生率為9.1％，而安慰劑組患者的總發(fā)生率為
1.9％。在這些事件中，瑞戈非尼組 35.6％的患者和安慰劑組 54.5％的患者報(bào)告為未恢復(fù)或未痊愈。
在所有臨床研究中，心臟疾病事件(所有級(jí)別)在75歲或75歲以上的瑞戈非尼治療組患者(N=78)中比在 75歲以下的
瑞戈非尼治療的患者(N=4108)中更常見(jiàn)(13.7％和6.5％)。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
在安慰劑對(duì)照的I期研究中觀察到的治療期實(shí)驗(yàn)室異常見(jiàn)表4，4a。
表4:在轉(zhuǎn)移性CRC(CORRECT)、GIST(GRID)和HCC(RESORCE)患者中開(kāi)展的安慰劑對(duì)照Ш期試
驗(yàn)中報(bào)告的治療中出現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)室檢查異常
BSC=最佳支持治療
與入選患者主要(約80％)為高加索人的全球Ш期CRC研究(CORRECT)相比，入選患者主要(>90％)為東亞人的亞
洲Ш期CRC研究(CONCUR)中瑞戈非尼治療組患者肝酶升高的發(fā)生率更高。
在安慰劑對(duì)照的全球Ⅲ期研究中，促甲狀腺激素(TSH)檢查顯示，基線后TSH>ULN的接受瑞戈非尼治療組患者比例
為34.6％，安慰劑組患者比例為17.2％。報(bào)告基線后TSH>4倍UIN的瑞戈非尼治療組患者比例為6.5％，安慰劑組患者比例
為1.3％。報(bào)告基線后游離三碘甲腺原氨酸(FT3)濃度低于正常值下限(慰劑組患者比例為20,4％。報(bào)告基線后游離甲狀腺素(FT4)濃度比例為5.6％。總體上約4,6％的瑞戈非尼治療組患者出現(xiàn)甲狀腺機(jī)能減退，需要激素替代治療。

肝臟毒性
肝功能檢查(ALT、AST及膽紅素)異常常見(jiàn)于瑞戈非尼治療組患者。少部分患者中報(bào)告了重度肝功能檢查異常(3
至4級(jí))和伴有臨床表現(xiàn)(包括致命結(jié)局)的肝功能障礙(見(jiàn)\"不良反應(yīng)”)。與高加索人相比，在臨床研究中接受瑞
戈非尼治療的亞洲(尤其是日本)患者重度肝功能檢查異常以及肝功能障礙的發(fā)生率較高。
建議在開(kāi)始瑞戈非尼治療之前進(jìn)行肝功能檢查(ALT、AST及膽紅素)，并在治療開(kāi)始的2月內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)(至少兩
周一次)。此后，應(yīng)至少每月定期監(jiān)測(cè)或有臨床指征時(shí)監(jiān)測(cè)。
瑞戈非尼是一種尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)1A1抑制劑(見(jiàn)“藥物相互作用”)。Gilberl綜合征患者可能
出現(xiàn)輕度間接(未結(jié)合)高膽紅素血癥。
觀察到肝功能檢查惡化且認(rèn)為與瑞戈非尼治療有關(guān)的患者(即沒(méi)有明顯的其他原因,如肝后膽汁淤積或疾病進(jìn)展)，
應(yīng)采取表2中的劑量改變和監(jiān)測(cè)建議。
瑞戈非尼主要經(jīng)肝臟途徑消除。建議對(duì)輕度或中度肝損傷患者嚴(yán)密監(jiān)測(cè)總體安全性(見(jiàn)“用法用量”和“藥代動(dòng)力學(xué)”)。
由于尚米對(duì)瑞戈非尼治療肝功能Child-Pugh C患者進(jìn)行研究，并且此類(lèi)患者體內(nèi)暴露量可能增加，因此不建議瑞戈非
尼用于此類(lèi)人群。
感染
研究表明，瑞戈非尼與感染事件發(fā)生率升高相關(guān)，其中一些事件是致命的(見(jiàn)“不良反應(yīng)”)。
在出現(xiàn)感染惡化的情況下，應(yīng)考慮中斷瑞戈非尼治療。
出血
研究表明，瑞戈非尼與出血事件發(fā)生率升高相關(guān)，其中一些事件是致命的(見(jiàn)“不良反應(yīng)”)。對(duì)患誘發(fā)出血疾病
的患者，使用抗凝藥(如華法林和苯并羥基香豆素)或其他由于伴隨用藥增加出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)血細(xì)胞計(jì)數(shù)和
凝血參數(shù)。開(kāi)始瑞戈非尼治療前，肝硬化患者的食管靜脈曲張飾查和后續(xù)治療應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)治療實(shí)踐進(jìn)行。如果出現(xiàn)需
要緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)的重度出血，應(yīng)考慮永久停用瑞戈非尼。
胃腸道穿孔及瘺管
瑞戈非尼治療的患者報(bào)告出現(xiàn)胃腸道穿孔(包括致命結(jié)局)和(見(jiàn)“不良反應(yīng)”)。這些事件也是腹腔內(nèi)惡性腫
瘤患者常見(jiàn)的與疾病有關(guān)的并發(fā)癥。建議對(duì)出現(xiàn)胃腸道穿孔或瘺的患者停用瑞戈非尼。
心肌缺血及梗死
研究表明，瑞戈非尼與心肌缺血和心肌梗死發(fā)生率升高相關(guān)(見(jiàn)“不良反應(yīng)”)。不穩(wěn)定型心絞痛或新發(fā)心絞痛(開(kāi)始瑞戈
非尼治療之前3個(gè)月內(nèi))、近期心肌梗死(開(kāi)始瑞戈非尼治療之前6個(gè)月內(nèi))的患者和紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)2級(jí)或以上
的心力衰竭患者均未被納入臨床研究。
有缺血性心臟病史的患者應(yīng)監(jiān)測(cè)心肌缺血的臨床體征和癥狀。對(duì)于出現(xiàn)心肌缺血和(或)梗死的患者，建議中斷瑞戈
非尼直至恢復(fù)。對(duì)個(gè)例患者潛在獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行仔細(xì)考慮后，可做出重新開(kāi)始瑞戈非尼治療的決定。如果未恢復(fù)，應(yīng)永久
停用瑙戈非尼。
可逆性后部腦病綜合征(PRES)
據(jù)報(bào)告PRES與瑞戈非尼治療相關(guān)(見(jiàn)“不良反應(yīng)”)。PRES的體征和癥狀包括癲癇發(fā)作、頭痛、精神狀態(tài)改變、
視力障礙或皮質(zhì)肓，伴隨或不伴隨有高血壓。PRES的診斷需要腦成像證實(shí)。對(duì)于患PRES的患者，建議停用瑞戈非尼
并控制高血壓，對(duì)其他癥狀采取支持性醫(yī)學(xué)管理。
動(dòng)脈高血壓
研究表明，瑞戈非尼可導(dǎo)致動(dòng)脈高血壓發(fā)生率升高(見(jiàn)“不良反應(yīng)”)。開(kāi)始瑞戈非尼治療之前應(yīng)控制血壓。建議
監(jiān)測(cè)血壓并依照標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療實(shí)踐處置高血壓。如果盡管采取足夠的醫(yī)學(xué)管理仍出現(xiàn)重度或持久性高血壓，經(jīng)臨床醫(yī)生同
意，應(yīng)暫時(shí)中斷治療和(或)減少劑量。如果出現(xiàn)高血壓危象，應(yīng)終止瑞戈非尼治療。
皮膚毒性
手足皮膚反應(yīng)(HFSR)或掌跖紅腫疼痛綜合征和皮疹是瑞戈非尼治療時(shí)最常見(jiàn)的皮膚不良反應(yīng)(見(jiàn)“不良反應(yīng)”)。
與高加索人比，在臨床研究中接受瑞戈非尼治療的亞洲(尤其是日本)患者HFSR的發(fā)生率更高。預(yù)防HFSR的措施包
括控制胼胝，使用鞋墊和手套，防止對(duì)足底和手掌的壓迫。HFSR的管理可能包括使用角質(zhì)層分離劑乳劑(如含尿素
水楊酸或a羥基酸的乳劑，僅局部涂覆于受累區(qū)域)和保濕霜(隨意涂)緩解癥狀。如果出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)考慮減
少劑量或暫時(shí)中斷瑞戈非尼，如果不良反應(yīng)是重度或持續(xù)性的，應(yīng)考慮永久停用瑞戈非尼(見(jiàn)“用法用量”)。
生化及代謝實(shí)驗(yàn)室檢查異常
研究表明，瑞戈非尼與電解質(zhì)異常(包括低磷酸血癥、低鈣血癥、低鈉血癥及低鉀血癥)及代謝異常(包括促甲
狀腺激素、脂肪酶及淀粉酶升高)的發(fā)生率升高有關(guān)。這些異常一般為輕度至中度，并無(wú)臨床表現(xiàn)，且通常不需要中
斷給藥或降低劑量。建議在瑞戈非尼治療期間監(jiān)測(cè)生化及代謝參數(shù)，并在需要時(shí)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)臨床實(shí)踐開(kāi)始適當(dāng)?shù)奶娲?br />法。如果出現(xiàn)持續(xù)或反復(fù)的顯著異常，應(yīng)考慮中斷給藥或降低劑量，或永久性停止瑞戈非尼治療。
傷口愈合并發(fā)癥
由于具有抗血管生成性質(zhì)的藥品可能抑制或妨礙傷口愈合，為預(yù)防起見(jiàn)，建議對(duì)接受大手術(shù)的患者暫時(shí)中斷瑞戈
非尼。在大手術(shù)后，只有經(jīng)臨床判斷傷口愈合充分，可做出恢復(fù)瑞戈非尼治療的決定。
關(guān)于輔料的重要信息
每160 mg的日劑量含 2.427 mmol(或 55.8mg〉的鈉?；颊邞?yīng)考慮在飲食中控制鈉的攝入量。每個(gè)160mg的日劑量含 1.68
mg的卵磷脂(來(lái)源于大豆)。
對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響
沒(méi)有關(guān)于瑞戈非尼對(duì)駕駛或使用機(jī)器的能力影響的研究。如果患者在瑞戈非尼治療期間出現(xiàn)影響其注意力和反應(yīng)的癥狀,
建議其在影響消除后再駕駛或使用機(jī)器。
疾病特異性注意事項(xiàng)-肝細(xì)胞癌(HCC)
在關(guān)鍵性安慰劑對(duì)照III期研究中，患者既往接受過(guò)索拉非尼治療。因索拉非尼相關(guān)毒性或僅耐受低劑量(每日<
400mg)而中止索拉非尼治療的患者的數(shù)據(jù)不足。尚未確定瑞戈非尼在這些患者中的耐受性。

百齡婦女/男性與女性避孕
必須告知育齡婦女瑞戈非尼可能傷害胎兒。
育齡婦女和男性應(yīng)在治療期間和治療后達(dá)8周內(nèi)確保有效避孕。
妊娠
沒(méi)有關(guān)于瑞戈非尼用于孕婦的數(shù)據(jù)。
根據(jù)作用機(jī)制，妊娠期間服用瑞戈非尼疑似傷害胎兒。動(dòng)物研究顯示出生殖毒性(見(jiàn)“藥理毒理”)。
妊娠期間不得使用瑞戈非尼，除非明顯必要，并且經(jīng)過(guò)仔細(xì)考慮對(duì)母親的獲益和對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)之后，方可使用。
嘯乳
目前不清楚瑞戈非尼或其代謝產(chǎn)物是否經(jīng)人乳排泄。
在大鼠體內(nèi)，瑞戈非尼或其代謝產(chǎn)物經(jīng)乳汁排泄。不能排除對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰幼兒的風(fēng)險(xiǎn)。瑞戈非尼可能損害嬰兒生
長(zhǎng)和發(fā)育(見(jiàn)“藥理毒理”)。
瑞戈非尼治療期間必須停止哺乳。
生育力
沒(méi)有關(guān)于瑞戈非尼對(duì)人類(lèi)生育力影響的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究的結(jié)果表明，瑞戈非尼可損害男性和女性生育力(見(jiàn)“藥理
毒理”)。

CYP3A4和UGT1A9的抑制劑或CYP3A4的誘導(dǎo)劑
體外數(shù)據(jù)表明，瑞戈非尼由細(xì)胞色素CYP3A4和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A9代謝。
酮康唑是一種強(qiáng)CYP3A4抑制劑，該藥(400mg，給藥18天)聯(lián)合單劑量瑞戈非尼(160mg，第5天給藥)給藥，
導(dǎo)致瑞戈非尼的平均暴露量(AUC)增加約33％，活性代謝產(chǎn)物M-2(氮氧化物)和M5(氮氧化物和N-去甲基)的平
均暴露量減少約90％。由于尚未研究CYP3A4活性的強(qiáng)抑制劑(如克林霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康
唑、泰利霉素和伏立康唑)對(duì)瑞戈非尼及其代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)暴露量的影響，建議避免同時(shí)使用這些藥物。
由于尚未研究強(qiáng)UGT1A9抑制劑(如甲滅酸、二氟尼柳和尼氣酸)對(duì)瑞戈非尼及其代謝產(chǎn)物的穩(wěn)態(tài)暴露量的彩響，
建議瑞戈非尼治療期間應(yīng)避免同時(shí)給藥。
利福平是一種強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑，該藥(600mg，給藥9天)聯(lián)合單劑量瑞戈非尼(160mg，第7天給藥)給藥，導(dǎo)
致瑞戈非尼的AUC減少約50％，活性代謝產(chǎn)物M-5的平均暴露量增加3至4倍，活性代謝產(chǎn)物M-2的暴露量沒(méi)有變化。其
他強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑(如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥和貫葉連翹)可能也促進(jìn)瑞戈非尼的代謝。應(yīng)避免同時(shí)服用強(qiáng)
CYP3A4誘導(dǎo)劑，或者應(yīng)考慮選擇無(wú)誘導(dǎo)CYP3A4可能性或誘導(dǎo)可能性極小的替代合并用藥。
UGT1A1和UGT1A9底物
體外數(shù)據(jù)表明，瑞戈非尼及其活性代謝產(chǎn)物M-2抑制UGT1A1和UGT1A9介導(dǎo)的葡萄糖醛酸背化，而M-5僅在體內(nèi)達(dá)
到穩(wěn)態(tài)時(shí)的濃度下才抑制UGT1A1。瑞戈非尼給藥中斷5天后給予伊立替康，導(dǎo)致SN-38(一種UGT1A1的底物和伊立
替康的活性代謝產(chǎn)物)的AUC增加約44％。同時(shí)，也觀察到伊立替康的AUC增加約28％。這表明聯(lián)合使用瑞戈非尼可
能增加UGT1A1和UGT1A9底物的全身暴露量。
乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)和P-糖蛋白底物
瑞舒伐他汀(5mg)(BCRP的一種底物)單次給藥前給予瑞戈非尼(160mg，共14日)，可導(dǎo)致瑞舒伐他汀的暴
露量(AUC)均值升高3.8倍，Cmax升高4.6倍。
此結(jié)果表明，瑞戈非尼合并用藥可能會(huì)增加其他BCRP底物合并用藥(如甲氨蝶呤、氟伐他汀及阿托伐他汀)的血
漿濃度。因此，建議密切監(jiān)測(cè)患者因BCRP底物暴露量增加而出現(xiàn)的相關(guān)體征及癥狀。
臨床數(shù)據(jù)表明，瑞戈非尼對(duì)于地高辛的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)沒(méi)有影響，因此本品可與地高辛等P-糖蛋白底物合并用藥
不會(huì)出現(xiàn)具有臨床意義的藥物相互作用。
P-糖蛋白和BCRP的抑制劑或P-糖蛋白的誘導(dǎo)劑
體外研究表明活性代謝產(chǎn)物M-2和M-5是P-糖蛋白和BCRP的底物。BCRP和P-糖蛋白的抑制劑和誘導(dǎo)劑可能妨礙
M-2和M-5的暴露。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義不明。
CYP亞型選擇性底物
體外數(shù)據(jù)表明，在體內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)(峰濃度8.1微摩爾)的濃度下，瑞戈非尼是細(xì)胞色素CYP2C8(Ki值0.6微摩爾)、
CYP2C9(Ki值4.7微摩爾)、CYP2B6(Ki值5.2微摩爾)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。對(duì)CYP3A4(Ki值11.1微摩爾)和CYP2C19
(Ki值16.4微摩爾)的體外抑制效力不太顯著。
為評(píng)價(jià)瑞戈非尼160mg給藥14天對(duì)CYP2C8(羅格列酮)、CYP2C9(S型華法林)、CYP2C19(奧美拉唑)和CYP3A4
(咪達(dá)唑侖)的探針底物的藥代動(dòng)力學(xué)影響，實(shí)施了一項(xiàng)探針底物臨床研究。
藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，瑞戈非尼可以與CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4和CYP2C19底物同時(shí)給藥，而不會(huì)發(fā)生有臨床
意義的藥物相互作用(見(jiàn)“注意事項(xiàng)”)。
抗生素
濃度時(shí)間曲線顯示，瑞戈非尼及其代謝產(chǎn)物可能經(jīng)歷肝腸循環(huán)(見(jiàn)“藥代動(dòng)力學(xué)”)。在與新霉素聯(lián)合使用的情況
下，由于新霉素是一種體內(nèi)吸收較差、用于根除胃腸微生物菌群的抗菌藥物(可能會(huì)干擾瑞戈非尼的肝腸循環(huán))，盡
管瑞戈非尼的暴露量沒(méi)有受到影響，但是與瑞戈非尼具有類(lèi)似體內(nèi)外藥理作用的活性代謝產(chǎn)物M-2及M-5的暴露量則
下降了約80％。與新霉素這種相互作用的臨床意義仍有待閘明，但是可能會(huì)降低瑞戈非尼的有效性。目前尚未對(duì)其他
抗生素在藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用進(jìn)行研究。
膽鹽整合劑
瑞戈非尼、M-2和M-5可能經(jīng)歷肝腸循環(huán)?？紒?lái)烯胺和考來(lái)膠等膽鹽整合劑可能通過(guò)形成不溶性復(fù)合物與瑞戈非尼
發(fā)生相互作用，這種復(fù)合物可能影響吸收(或再吸收)，從而可能導(dǎo)致暴露量減少。這些潛在相互作用的臨床意義不
明，但可能導(dǎo)致瑞戈非尼有效性降低。

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸瘤(mCRC)
在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后疾病進(jìn)展的760例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中進(jìn)行的一項(xiàng)國(guó)際、多中心、隨機(jī)(2:1)、雙官、安慰
劑對(duì)照I期研究(CORRECT)中，評(píng)估了瑞戈非尼的臨床有效性及安全性。
主要有效性終點(diǎn)為總生存期(OS)。次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、客觀腫瘤應(yīng)答率和疾病控制率。
患者隨機(jī)口服160mg的瑞戈非尼，每日一次加最佳支持治療(N=505)，或匹配安慰劑加最佳支持治療(N-255)，
28天為一療程，每一療程的前21天予以治療。患者持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。
在760例隨機(jī)化的患者中，中位年齡61歲，61％為男性，78％為高加索人，所有患者ECOG基線體力狀態(tài)為0或1分。
在瑞戈非尼治療期間11.4％的患者報(bào)告PS22。中位治療時(shí)間和日劑量以及劑量改變和劑量減少率與接受安慰劑PS22的
患者(8.3％)的報(bào)告相似。大多數(shù)PS>2的患者因疾病進(jìn)展停止治療。疾病的原發(fā)部位為結(jié)腸(65％)、直腸(29％)
或兩者皆有(6％)。
多數(shù)患者(52％)因轉(zhuǎn)移性疾病接受過(guò)3線或更少線的治療。治療包括氟啶化療治療、一種抗VEGF治療和一種
抗EGFR治療(如果患者為KRAS野生型)。
瑞戈非尼加最佳支持治療對(duì)比安慰劑加最佳支持治療的總生存期顯著延長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)比0.774(p=0005178，分層對(duì)數(shù)
秋檢驗(yàn))，中位OS分別為6.4個(gè)月和5.0個(gè)月[95％CI0.636，0.942](見(jiàn)表6和圖1)。接受瑞戈非尼加最佳支持治療治
療的患者PFS顯著增長(zhǎng)(風(fēng)險(xiǎn)比:0.494，p<0.000001，見(jiàn)表6)。瑞戈非尼和安慰劑治療的患者緩解率(完全緩解或
部分緩解)分別為1％和0.4％(p=0.188432，單側(cè))。瑞戈非尼治療的患者疾病控制率(完全緩解或部分緩解或疾病穩(wěn)
定)顯著提高(41.0％和14.9％，p<0.000001，單側(cè))。
表5:CORRECT研究的有效性結(jié)果
另一項(xiàng)Ⅲ期、國(guó)際、多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照研究(CONCUR)在 204例以前接受氣嘧啶化療失敗后出現(xiàn)進(jìn)展
的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌亞洲患者(84.3％為中國(guó)患者)中評(píng)價(jià)瑞戈非尼的有效性和安全性。CONCUR研究中，59.5％的患者以前曾
接受過(guò) VEGF和/或EGFR靶向藥物治療。主要有效性終點(diǎn)是OS。與安慰劑加最佳支持治療相比，瑞戈非尼加最佳支持治療的
生存期顯著延長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)比0.550(p=0.000159，分層對(duì)數(shù)秋檢驗(yàn))，中位OS分別為8.8個(gè)月和6.3個(gè)月[95％CI0.395,0.765]
接受瑞戈非尼加最佳支持治療的患者的PFS顯著延長(zhǎng)(風(fēng)險(xiǎn)比:0.311，p<0.000001)，瑞戈非尼組和安慰劑組的中位 PFS分
別為3.2個(gè)月和1.7個(gè)月。CONCUR研究中，瑞戈非尼加最佳支持治療的安全性特征與CORRECT研究中觀察到的安全性特征
一致。在中國(guó)患者中未觀察到新的、非預(yù)期的安全性問(wèn)題。
胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)
在一項(xiàng)國(guó)際、多中心、隨機(jī)化、雙自、安慰劑對(duì)照Ш期研究(GRID)中評(píng)價(jià)了瑞戈非尼的臨床有效性和安全性，研究對(duì)象
是經(jīng)2種酪氨酸激酶抑制劑(伊馬替尼和舒尼替尼)既往治療過(guò)的胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者。
在 144例 PFS事件后進(jìn)行了主要有效性終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期的分析(中心設(shè)育評(píng)估)。也評(píng)估了次要終點(diǎn),包括進(jìn)展時(shí)間(TTP)
和總生存期(OS)(中期分析)。
共 199例 GIST患者以2:1的比例隨機(jī)接受160 mg瑞戈非尼加最佳支持治療(N=133)口服一天一次或匹配安慰劑加最佳
支持治療(N=66)治療3周，然后停止治療1周。接受瑞戈非尼的平均日劑量為140mg。
患者持續(xù)治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。向出現(xiàn)疾病進(jìn)展的接受安慰劑的患者提供開(kāi)放性的瑞戈非尼治療(交
叉選擇)。接受瑞戈非尼的患者如果出現(xiàn)疾病進(jìn)展并且研究者認(rèn)為患者接受瑞戈非尼治療仍然有臨床獲益，則提供繼續(xù)服用開(kāi)
放性的瑞戈非尼的機(jī)會(huì)。
在 199例隨機(jī)化的患者中，平均年齡58歲，64％為男性，68％為白種人，所有患者ECOG基線體力狀態(tài)為0或1分。從最
近進(jìn)展或復(fù)發(fā)至隨機(jī)化的總中位時(shí)間為6周。
瑞戈非尼加最佳支持治療的PFS 比安慰劑加最佳支持治療要顯著延長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)比0.268[95％CI0.185,0.388]，中位PFS分別
為4.8個(gè)月和0.9個(gè)月(p<0.000001)。瑞戈非尼治療的患者疾病進(jìn)展或死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比安慰劑治療的患者下降約73.2％(見(jiàn)
表 7、圖3)。PFS延長(zhǎng)具有一致性，與年齡、性別、地區(qū)、既往治療線數(shù)、ECOGPS無(wú)關(guān)。
瑞戈非尼加最佳支持治療導(dǎo)致 TTP顯著長(zhǎng)于安慰劑加最佳支持治療，風(fēng)險(xiǎn)比0.248T95％CI0.170,0.364]，中位 TTP 分別為
5.4個(gè)月和0.9個(gè)月(p<0.000001)(見(jiàn)表7)。
OS的HR為0.772(95％C1，0.423，1.408;p=0.199;兩組均未達(dá)到中位 OS);85％的初始隨機(jī)至安慰劑組的患者接受進(jìn)
展后瑞戈非尼治療(見(jiàn)表7)。
此外，56例安慰劑加最佳支持治療患者在疾病進(jìn)展后接受開(kāi)放性的瑞戈非尼治療，41例瑞戈非尼加最佳支持治療患者疾病
進(jìn)展后繼續(xù)瑞戈非尼治療。中位PFS(由研究者評(píng)估測(cè)量)分別為5.0和4.5個(gè)月。
肝細(xì)胞癌H
在一項(xiàng)國(guó)際多中心、隨機(jī)化、雙盲、安慰劑對(duì)照Ш期研究(RESORCE)中評(píng)價(jià)了瑞戈非尼針對(duì)既往經(jīng)索拉非尼治療的肝
細(xì)胞癌患者的臨床有效性和安全性。
主要有效性終點(diǎn)為總生存期(OS)。次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)、客觀腫緩解率(ORR)
及疾病控制率(DCR)。
共計(jì)573名受試者(包括156名中國(guó)受試者和 417名非中國(guó)受試者以 2:1的比例隨機(jī)分組接受瑞戈非尼口服一天一次加最
佳支持治療(BSC)(n=379)或匹配安慰劑加BSC(n=194)，治療3周，隨后停止治療1周。接受的瑞戈非尼平均日劑量為
144mg。符合以下要求的患者可入組研究，在索拉非尼治療期間出現(xiàn)影像學(xué)疾病進(jìn)展，并且肝功能為Child-PughA級(jí)。本研究
排除了因索拉非尼相關(guān)毒性反應(yīng)永久性終止索拉非尼治療，或者停藥前索拉非尼耐受劑量低于 400 mg/日的患者。要求患者在索
拉非尼末次用藥后10周之內(nèi)進(jìn)行隨機(jī)分組?；颊叱掷m(xù)接受瑞戈非尼治療，直至出現(xiàn)臨床或影像學(xué)疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。
但經(jīng)研究者酌情考慮，患者在疾病進(jìn)展后仍可繼續(xù)接受瑞戈非尼治療。
瑞戈非尼治療組與安慰劑組患者的人口學(xué)數(shù)據(jù)及基線疾病特征具有可比性,所有573 例隨機(jī)分組患者的相關(guān)數(shù)據(jù)顯示如下:
年齡中位值:63歲
男性:88％
白種人:36％，亞洲人:41％
ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0分:66％;ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為1分:34％
Child-PughA級(jí):98％，Child-Pugh B級(jí):2％
病因?qū)W包括乙型肝炎(38％)、丙型肝炎(21％)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH，7％)
未見(jiàn)大血管侵犯及肝外腫瘤擴(kuò)散:19％
Barcelona臨床肝瘤(BCLC)B期:13％:BCLCC期:87％
局部動(dòng)脈栓塞或化療灌注操作:61％
瑞戈非尼治療前放射治療:16％
索拉非尼治療中位時(shí)間:7.8個(gè)月
瑞戈非尼組與安慰劑組患者的中位治療時(shí)間分別為3.6個(gè)月及1.9個(gè)月。
與安感劑加 BSC相比，在 BSC基礎(chǔ)上增加瑞戈非尼治療可以顯著延長(zhǎng)OS，風(fēng)險(xiǎn)比為0.624(95％C10.498，0.782)，分
層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)的p=000017，中位OS分別為10.6個(gè)月和7.8個(gè)月，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表7和圖4)。
表7:RESORCE研究的有效性結(jié)果
總生存期結(jié)果顯示瑞戈非尼具有顯著的治療效應(yīng)，中國(guó)受試者中風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.652(95％置信區(qū)間:0.427，0.993;單
側(cè)p=0.022510)。這相當(dāng)于瑞戈非尼組與安慰劑組相比，死亡的風(fēng)險(xiǎn)下降35％。中國(guó)受試者中，瑞戈非尼組與安慰劑組的中
位總生存期分別為7.9個(gè)月(95％置信區(qū)間:6.44，11.30)與49個(gè)月(95％置信區(qū)間:2.89，8.74)。中國(guó)受試者從瑞戈非尼
治療的獲益與非中國(guó)受試者和總?cè)巳侯?lèi)似。
中國(guó)受試者的總體安全性符合瑞戈非尼已確立的安全性，不良事件符合此類(lèi)藥物的預(yù)期，且可通過(guò)劑量調(diào)整加以處理。總
研究人群，包括中國(guó)受試者，瑞戈非尼和安慰劑組中，患者自報(bào)結(jié)局方面未出現(xiàn)具有臨床意義的差異。
中國(guó)受試者中的有效性和安全性數(shù)據(jù)與非中國(guó)受試者和總?cè)巳阂恢隆?br />

藥理作用
瑞戈非尼是細(xì)胞膜結(jié)合的和胞內(nèi)的多種激酶的小分子抑制劑,這些激酶參與正常的細(xì)胞功能以及腫瘤發(fā)生、腫瘤血管生成
腫瘤轉(zhuǎn)移和腫瘤免疫等病理過(guò)程。體外試驗(yàn)中，瑞戈非尼及其人體主要的活性代謝物M-2和M-5在臨床使用濃度下均可抑制
RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-0、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2,TKA、Eph2A、 RAF.1.
BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Ab1和CSF1R等激酶活性。瑞戈非尼抑制大鼠腫瘤組織血管生成，抑制小鼠異種移植
人結(jié)直腸癌、人胃腸道間質(zhì)瘤和肝細(xì)胞癌的腫瘤生長(zhǎng)，瑞戈非尼能抑制小鼠異種移植和原位移植人結(jié)直腸癌模型的腫瘤轉(zhuǎn)移。
毒理研究
一般毒性:在大鼠26周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中可見(jiàn)劑量依賴(lài)性房室瓣增厚,瑞戈非尼在相當(dāng)于人臨床推薦劑量時(shí)暴露量 12％的劑
量下，50％的動(dòng)物出現(xiàn)房室瓣增厚。
大鼠28天重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)顯示，瑞戈非尼4mg/kg時(shí)(按AUC計(jì)算約為人臨床推薦劑量的 25％)可見(jiàn)牙質(zhì)改變及血管
擴(kuò)張。犬 13 周重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中，瑞戈非尼20mgkg時(shí)(按 AUC計(jì)算約為人臨床推薦劑量的43％)可見(jiàn)相似的牙質(zhì)改變。
瑞戈非尼可引起動(dòng)物股骨垢生長(zhǎng)板持續(xù)生長(zhǎng)并增厚。幼齡動(dòng)物給藥后可見(jiàn)更明顯的牙齒、骨骼、生殖系統(tǒng)的毒性反應(yīng)，提示瑞
戈非尼對(duì)兒童和青少年有潛在的安全風(fēng)險(xiǎn)。
迪傳毒性:瑞戈非尼體外和體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果陰性，瑞戈非尼人體主要代謝產(chǎn)物M-2中國(guó)倉(cāng)鼠V9細(xì)胞染色體畸變?cè)囼?yàn)結(jié)
果陽(yáng)性。
生殖毒性:瑞戈非尼在低于人預(yù)期暴露量(臨床推薦劑量時(shí))時(shí)，引起大、免的胎死亡，并有致畸作用，如泌尿系統(tǒng)、心
臟與大血管、骨骼的畸形發(fā)生率增加。妊娠大鼠單次給藥的分布試驗(yàn)中，瑞戈非尼胎仔血腦屏障通過(guò)率高于母體。胚胎-胎仔發(fā)
育毒性試驗(yàn)中，大鼠中瑞戈非尼1mgkg(按體表面積計(jì)算約為人臨床推薦劑量的6％)可見(jiàn)胚胎完全丟失(100％重吸收)，免
中1.6mgkg(按 AUC計(jì)算約為人臨床推薦劑量的25％)可見(jiàn)胚胎完全丟失(100％重吸收)。
妊娠大鼠器官形成期給予瑞戈非尼，>0.8mgkg組(按體表面積計(jì)算約為人臨床推薦劑量的5％)可見(jiàn)胎仔骨化延遲及骨
胳畸形(如腭裂)，發(fā)生率呈劑量依賴(lài)性增加;>1mgkg組(按AUC計(jì)算約為人臨床推薦劑量的10％)，胎仔的囟門(mén)變大;
>1.6mgkg組(按體表面積計(jì)算約為人臨床推薦劑量的 5％)胎仔心血管畸形、外觀異常、膈疝、腎孟擴(kuò)張的發(fā)生率呈劑量依
賴(lài)性增加。
妊娠免器官形成期給予瑞戈非尼，最低劑量 0.4mg/g組(按 AUC計(jì)算約為人臨床推薦劑量的7％)可見(jiàn)室中隔缺陷，>
0.8mgKg組(按 AUC計(jì)算約人臨床推薦劑量的 15％)可見(jiàn)心血管畸形、骨骼異常發(fā)生率增加，并可見(jiàn)泌尿系統(tǒng)異常如腎臟/輸尿管缺失，腎臟偏小、畸形及位置異常，腎孟積水。兩項(xiàng)免胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，成活胎仔中雄性動(dòng)物的比例隨劑量增加
而降低。
尚未進(jìn)行瑞戈非尼生育力影響試驗(yàn)。瑞戈非尼在與人臨床推薦劑量下有相似暴露量(AUC)的劑量時(shí)，可見(jiàn)雄性大鼠腎小
管萎縮、睪丸退化、精囊萎縮、附睪出現(xiàn)細(xì)胞碎片、精子減少，雌性大鼠黃體壞死增加。大重復(fù)給藥試驗(yàn)中，瑞戈非尼在相當(dāng)
于人臨床推薦劑量時(shí)暴露量(AUC)的83％劑量時(shí)，雕雄大出現(xiàn)與大鼠相似的變化。
致癌性:尚未進(jìn)行瑞戈非尼致癌性試驗(yàn)。

吸收
以4片40 mg的片劑給予單次口服劑量160 mg后，瑞戈非尼在約3至4小時(shí)達(dá)到約2.5mg/L的平均血漿峰濃度。60 mg
或100mg單劑量給藥后，片劑與口服液的平均相對(duì)生物利用度分別為69％和83％。
與高脂早餐或空腹條件相比，低脂早餐后瑞戈非尼及其主要有藥理活性的代謝產(chǎn)物(M-2和M-5)的濃度最高。與
空腹相比，隨高脂早餐給藥后瑞戈非尼的暴露量增加48％，隨低脂早餐給藥后增加36％。另外與空腹相比，瑞戈非尼
隨低脂早餐給藥后，代謝產(chǎn)物M-2(氨氧化物)和M-5(氧化物和N-去甲基化)的暴露量較高，而隨高脂飲食給藥
后較低。
分布
瑞戈非尼及其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物的血漿濃度曲線顯示，由于肝腸循環(huán)在24小時(shí)給藥間隔內(nèi)有多個(gè)峰。瑞戈非尼與
人血漿蛋白的體外蛋白結(jié)合率高(99.5％)。M-2和M-5的體外蛋白結(jié)合率(分別為99.8％和99.95％)高于瑞戈非尼。
代謝產(chǎn)物M-2和M-5是P-gp的弱底物。代謝產(chǎn)物M-5是弱BCRP底物。
生物轉(zhuǎn)化
瑞戈非尼主要在肝臟中經(jīng)受CYP3A4介導(dǎo)的氧化代謝途徑代謝，并經(jīng)UGT1A9介導(dǎo)的葡萄糖醛酸苷化代謝。研究鑒
定出血漿中瑞戈非尼的兩種主要的和六種次要的代謝產(chǎn)物。人血漿中瑞戈非尼的主要循環(huán)代謝產(chǎn)物為M-2(氮氧化物)
和M-5(氮氧化物和N-去甲基化)，有藥理活性，穩(wěn)態(tài)濃度與瑞戈非尼相似。M-2進(jìn)一步受CYP3A4介導(dǎo)的氧化代謝途
徑代謝，并經(jīng)UGT1A9介導(dǎo)的葡萄糖醛酸苷化代謝。
代謝產(chǎn)物在胃腸道中可能由微生物菌叢還原或水解，使未結(jié)合的活性物質(zhì)和代謝產(chǎn)物再吸收(肝腸循環(huán))。
消除
口服后，在不同研究中，瑞戈非尼及其代謝產(chǎn)物M-2的平均消除半衰期在20至30小時(shí)的范圍內(nèi)。M-5的平均消除半
衰期約60小時(shí)(在40至100小時(shí)的范圍內(nèi))
在給藥后12天內(nèi)回收了約90％的放射性劑量，約71％的劑量經(jīng)糞便排泄(47％作為母體化合物，24％作為代謝產(chǎn)物)，
約19％的劑量作為葡萄糖醛酸苷經(jīng)尿液排泄。葡萄糖醛酸苷的尿排泄在穩(wěn)態(tài)條件下降至10％以下。在糞便中發(fā)現(xiàn)的母
體化合物可能來(lái)源于葡萄糖醛酸苷的腸降解或代謝產(chǎn)物M-2(氨氧化物)的還原以及未吸收的瑞戈非尼。
M-5在胃腸道中可能由微生物菌叢還原成M-4，使M-4再吸收(肝腸循環(huán))。M-5主要經(jīng)M-4作為M-6(羧酸)經(jīng)糞
便排泄。
線性或非線性
在直至60 mg劑量下，瑞戈非尼的穩(wěn)態(tài)全身暴露量呈劑量比例性增加，在大于60 mg劑量下，升高小于劑量比例性。
瑞戈非尼的穩(wěn)態(tài)累積導(dǎo)致血漿濃度升高約2倍，與消除半衰期和給藥頻率一致。穩(wěn)態(tài)時(shí)，160mg瑞戈非尼口服給藥后
瑞戈非尼達(dá)到約3.9mg(8.1微摩爾)的平均峰血漿水平，平均血漿濃度的峰谷比小于2。
兩種代謝產(chǎn)物(M-2和M-5)表現(xiàn)出非線性累積，可能是由肝腸循環(huán)或UGT1A9途徑飽和造成的。盡管單劑量瑞戈
非尼給藥后M-2和M-5的血漿濃度顯著低于母體化合物濃度，但M-2和M-5的穩(wěn)態(tài)血漿濃度仍與瑞戈非尼有可比性。
肝損傷
在臨床研究中，肝功能Child-Pugh A患者與肝功能正常患者間在瑞戈非尼及其代謝產(chǎn)物M-2和M-5的暴露量方面有
可比性。
肝功能Child-PughB患者的有限數(shù)據(jù)表明，單次100mg劑量的瑞戈非尼給藥后，其暴露量與肝功能正?；颊呦嗨?br />沒(méi)有關(guān)于肝功能Child-Pugh C肝損傷患者的數(shù)據(jù)。瑞戈非尼主要經(jīng)肝臟消除，此類(lèi)患者人群體內(nèi)的暴露量可能增加。
腎損傷
可用臨床數(shù)據(jù)和基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)模型表明，輕度或中度腎損傷患者與腎功能正?；颊唛g在瑞戈非尼及其
代謝產(chǎn)物M-2和M-5的穩(wěn)態(tài)暴露量相似。在重度腎損傷患者中，瑞戈非尼的暴露量與腎功能正常患者相似，而穩(wěn)態(tài)條
件下M-2和M-5的暴露量較腎功能正?；颊呦陆导s30％，認(rèn)為該結(jié)果無(wú)意義。
尚未研究瑞戈非尼在重度腎損傷或晚期腎病患者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)。然而，基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)建模預(yù)測(cè)這
些患者體內(nèi)的暴露量沒(méi)有任何顯著變化。
老年人
在29至85歲的研究年齡范圍內(nèi)年齡不影響瑞戈非尼的藥代動(dòng)力學(xué)。
性別
瑞戈非尼的藥代動(dòng)力學(xué)不受性別影響。
種族差異
與高加索人相比，不同亞洲人群(中國(guó)人、日本人、韓國(guó)人)體內(nèi)的瑞戈非尼暴露量分布在相同的范圍內(nèi)。
心臟電生理學(xué)或QT延長(zhǎng)
在一項(xiàng)專(zhuān)門(mén)的男性和女性癌癥患者QT研究中，160mg瑞戈非尼給藥后，在穩(wěn)態(tài)時(shí)未見(jiàn)QTc延長(zhǎng)效應(yīng)。