1、成人常用劑量
為評價本品的治療效果，且由于過快糾正低鈉血癥可引起滲透性脫髓鞘作用，導(dǎo)致構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽困難、嗜睡、情感改變、強直性四肢軟癱、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡，因此患者的初次服藥和再次服藥治療應(yīng)在住院下進行。
本品通常的起始劑量是15mg、每日1次，餐前餐后服藥均可。服藥至少24小時以后，可將服用劑量增加到30mg，每日1次。根據(jù)血清鈉濃度，最大可增加至60mg，每日1次。在初次服藥和增加劑量期間，要經(jīng)常檢測血清電解質(zhì)和血容量的變化情況，應(yīng)避免在治療最初的24小時內(nèi)限制液體攝入。直到服用本品的患者，口渴時應(yīng)即使飲水。
2、藥物治療的中止
患者停止服用本品后，應(yīng)指導(dǎo)患者重新限制液體攝入，并檢測血清鈉濃度及血容量的變化。
如果血清鈉水平布恩呢個得到適當(dāng)?shù)母纳疲瑧?yīng)考慮用其他治療方法替換托伐普坦治療或者在托伐普坦知了的基礎(chǔ)上再增加其他治療。對于血清鈉水平有適當(dāng)改善的患者，應(yīng)該定期監(jiān)測其基礎(chǔ)疾病和血清鈉水平，以評價是否需要進一步給予托伐普坦治療。在低鈉血癥的情況下，治療持續(xù)時間取決于基礎(chǔ)疾病及其治療情況。預(yù)計托伐普坦治療可持續(xù)至基礎(chǔ)疾病得到妥當(dāng)治療或者低鈉血癥不再是一個臨床問題為止。
3、特殊人群
本品不需要根據(jù)患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調(diào)整用量。
腎功能低下
輕度至中毒腎功能低下患者（肌酐清除率10~79ml/min）不需要調(diào)整用量，因為托伐普坦血藥濃度不會升高。尚未對肌酐清除率＜10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的情況進行評估。預(yù)期對無尿的患者沒有獲益。
4、與CYP3A抑制劑、CYP3A誘導(dǎo)劑及P糖蛋白抑制劑的合用應(yīng)用
CYP3A抑制劑
因托伐普坦通過CYP3A代謝，與強效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用時，可致托伐普坦血藥濃度明顯增高（增高5倍）。與中效CYP3A抑制劑何用對托伐普坦暴露量的影響尚未評估。避免將本品和中效CYP3A酶抑制劑的合并應(yīng)用。
CYP3A誘導(dǎo)劑
本品與強效CYP3A誘導(dǎo)劑（如利福平）合并應(yīng)用可使托伐普坦血漿藥物濃度降低85％，因此，在推薦劑量下可能無法得到本品的預(yù)期臨床療效。應(yīng)根據(jù)患者的反應(yīng)性調(diào)整劑量。
P糖蛋白抑制劑
托伐普坦是P糖蛋白的作用底物，本品與P糖蛋白抑制劑（環(huán)孢菌素A等）合并應(yīng)用時，需要減少本品的用量。

本品不良反應(yīng)資料來自臨床試驗中的數(shù)據(jù)。由于臨床試驗是在多種不同條件下進行的，一個藥物臨床試驗觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能和另一個藥物臨床試驗進行直接地比較，而且也不能夠反映實際的不良反應(yīng)發(fā)生率。但是，從這些臨床試驗所獲得的不良事件信息，可以為確定藥物使用相關(guān)不良事件，并推測其發(fā)生率。
1、國外臨床研究數(shù)據(jù)
在歐美進行的安慰劑對照多次給藥臨床試驗中，6.7例低鈉血癥患者（血清鈉＜135mEq/L）服用了托伐普坦片。患者平均年齡為62歲，70％患者為男性，白種人占82％。服用分托伐普坦的患者中，189例血清鈉＜130mEq/L，52例＜125mEq/L。從低鈉血癥患者的病因組成看，68％為心力衰竭、17％為肝硬化、16％為SIADH和其他。在這些患者中，有223例按照推薦的劑量調(diào)整方法服用了藥物（根據(jù)血清鈉，將劑量由15mg增至60mg）。
總計有超過4000例患者在開放或安慰劑對照臨床試驗中接受了托伐普坦的治療。其中650例為低鈉血癥患者，低鈉血癥患者中，約219例服用本品6個月以上。
在兩項以低鈉血癥患者為受試者的安慰劑對照臨床試驗中（服藥30天），托伐普坦用法為15~60mg、1日1次，最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率高于安慰劑5％以上）包括口渴、口干、乏力、便秘、尿頻或多尿以及高血糖。在這些試驗中，托伐普坦組的10％（23/223例）、安慰劑組的12％（26/220例）的患者因不良事件中止服藥。導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)中，托伐普坦組的發(fā)生率均沒有超過1％。
表1 列出了在兩項以低鈉血癥患者（＜135mEq/L）為受試者的為期30天的雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，托伐普坦組的與安慰劑對照組相比發(fā)生率＞2％的不良反應(yīng)。服用分托伐普坦的患者例數(shù)為223例（起始劑量15mg。根據(jù)血鈉濃度，漸增至30mg和60mg）。因不良事件導(dǎo)致死亡的發(fā)生率托伐普坦組和安慰劑組均為6％。
表1 以低鈉血癥患者為受試者的安慰劑雙盲對照臨床試驗中，托伐普坦組發(fā)生率高于安慰劑組2％以上的不良反應(yīng)
以伴有心衰惡化的低鈉血癥患者（475例，血清鈉＜135mEq/L）為受試者的雙盲）安慰就地找臨床試驗中（平均療程9個月），托伐普坦組的不良反應(yīng)發(fā)生率比安慰劑組高2％以上的不良反應(yīng)有：死亡（托伐普坦組42％，安慰劑組38％）、惡心（托伐普坦組21％，安慰劑組16％）、口渴（托伐普坦組12％，安慰劑組2％）、口干（托伐普坦組7％，安慰劑組2％）、多尿和尿頻（托伐普坦組4％，安慰劑組1％）。
在安慰劑對照的雙盲實驗中（托伐普坦組6.7例，安慰劑組518例），服用本品的低鈉血癥患者中發(fā)生率低于2％、且高于安慰劑組的不良反應(yīng)，以及以鈉血癥患者為受試者的非對照試驗中（111例），發(fā)生率低于2％、標(biāo)簽等沒有記錄的不良反應(yīng)如下：
血液系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)疾病：彌散性的血管內(nèi)凝血
心血管系統(tǒng)疾病：心內(nèi)血栓，心室纖顫
實驗室檢查：凝血酶原時間延長
胃腸疾病：缺血性結(jié)腸炎
代謝和營養(yǎng)疾病：糖尿病性酮癥酸中毒
骨骼肌肉和結(jié)締組織疾病：橫紋肌溶解
神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦血管意外
腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病：尿道出血
生殖系統(tǒng)和乳房疾病（女性）：陰道出血
呼吸系統(tǒng)、胸腔以及縱隔疾病：肺栓塞，呼吸衰竭
血管結(jié)冰：深部靜脈血栓
2、中國臨床試驗數(shù)據(jù)
在中國進行的以多種原因（包括充血性心力衰竭、肝硬化伴腹水或下肢水腫、SIADH及其它）引起的非低容量性、非急性低鈉血癥患者為對象，隨機、雙盲、多中心、安慰劑平行對照臨床研究中，評價了在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合托伐普坦片（15~60mg/日，7天）的有效性和安全性，托伐普坦組常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5％）為基于藥理作用的口干和口渴。此外，托伐普坦組其他不良反應(yīng)（發(fā)生率≥3％）有血鈉升高、頭暈及尿頻。不良反應(yīng)嚴(yán)重程度大多數(shù)為輕度或中度，具體情況見表2。
表2 發(fā)生率≥3％的不良反應(yīng)
本試驗共有12例受試者嚴(yán)重不良反應(yīng)，其中托伐普坦組為8例、9例次，分為呼吸衰竭2例次，粒細(xì)胞缺乏癥、腸阻塞、上消化道出血、肝腎綜合征、淋巴腫瘤、肝腎衰竭及休克各1例次；安慰劑組為4例、5例次，分別為心力衰竭、急性心力衰竭、上消化道出血、多器官衰竭、藥疹各1例次。托伐普坦組的1例次粒細(xì)胞缺乏研究真考慮與試驗藥物可能有關(guān)，但經(jīng)治療病情緩解，并順利完成試驗，余者均與試驗藥物無關(guān)。

下述情況下禁止使用本品：
1、急需快速升高血清鈉濃度
尚未進行本品對急需快速升高血清鈉作用的研究。
2、對口渴不敏感或?qū)诳什荒苷７磻?yīng)的患者。
對于不能自主調(diào)節(jié)自身體液平衡的患者，會招致血清鈉糾正過快、高血鈉以及低容量風(fēng)險的增加。
3、低容量性低鈉血癥
有使低容量情況惡化的風(fēng)險，包括有低血壓和腎功能衰竭并發(fā)癥時，弊大于利。
4、與強效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用
與酮康唑200mg合并應(yīng)用后，托伐普坦的暴露量升高了5倍。如果增加用量，托伐普坦暴露量可能進一步升高，目前還沒有充分的經(jīng)驗來明確與諸如克拉霉素、酮康唑、伊曲康唑、利托那韋、茚地那韋、尼菲那韋、沙奎那韋、奈法唑酮和泰利霉素等強效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用時如何調(diào)整劑量才能安全地使用托伐普坦。
5、無尿癥患者
對于不能生成尿的患者，不能預(yù)期臨床的有益性。
6、對本品任何成份過敏者

1、過快糾正血清鈉濃度會導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥
過快糾正低鈉血癥的血清濃度（＞12mEq/L/24小時）有發(fā)生滲透性脫髓鞘綜合征的風(fēng)險，滲透性脫髓鞘可引起構(gòu)音障礙、緘默癥、吞咽困難、嗜睡、情感改變、痙攣性四肢軟癱、癲癇發(fā)作、昏迷和死亡。對于嚴(yán)重營養(yǎng)不良、酒精中毒及晚期肝疾病等易發(fā)生滲透性脫髓鞘的患者，建議減慢血清鈉的糾正速度。在一項托伐普坦起始劑量為15mg、每日1次的劑量遞增對照臨床試驗中，托伐普坦組有7％血清鈉＜130mEq/L的受試者，在服藥后8小時血清鈉濃度升高了8mEq/L以上；2％受試者服藥后24小時的血清鈉濃度升高12mEq/L以上。安慰劑組中，1％血清鈉濃度＜130mEq/L受試者服藥后8小時血清鈉濃度升高8mEq/L以上，但沒有受試者服藥后24小時血清鈉濃度升高超過12mEq/L。盡管在這些研究中沒有出現(xiàn)滲透性脫髓鞘綜合征即相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，但有報告指出血清鈉濃度糾正過快會出現(xiàn)政協(xié)癥狀。對于正在服用本品的患者，尤其是服藥初期及增加劑量后，應(yīng)注意觀察血清鈉濃度和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。SIADH或血清鈉濃度極低的患者如果過快糾正血清鈉濃度則風(fēng)險更高。對于服用本品血清鈉濃度升高過快的患者，需要停止或中斷服藥，并應(yīng)考慮給予低滲液體。服用本品的24小時內(nèi)若限制液體攝入，可能會導(dǎo)致血清鈉濃度糾正過快，一般應(yīng)該避免這種限制。
2、肝損傷
在長期、高劑量使用托伐普坦的研究中--其所針對的適應(yīng)癥與本說明書中所記載的不同，觀察到托伐普坦引起的肝損傷。研究中，3名使用托伐普坦的患者被觀察到同時出現(xiàn)臨床顯著的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高（大于正常值上限3倍）和血清總膽紅素升高（大于正常值上限2倍）。另外，托伐普坦組有4.4％（42/985）的患者被觀察到ALT顯著升高，而安慰劑組是1.0％（5/484）。絕大多數(shù)肝酶異常在開始治療的18個月內(nèi)被發(fā)現(xiàn)。停止使用托伐普坦后，這些升高的指標(biāo)大部分逐漸好轉(zhuǎn)。這些發(fā)現(xiàn)提示，托伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝損傷。
在托伐普坦的其他研究中--包括用以獲得本說明書中適應(yīng)癥的研究，未發(fā)現(xiàn)肝損傷的發(fā)生高于安慰劑。然而，這些結(jié)果并不能夠排除按本適應(yīng)癥使用托伐普坦的患者發(fā)生累死肝損傷的風(fēng)險性。
為降低顯著或不可逆肝損傷的風(fēng)險，應(yīng)該在開始使用托伐普坦之前、使用后18個月內(nèi)的每月通過血液檢查監(jiān)測肝轉(zhuǎn)移酶和膽紅素，在此之后應(yīng)定期（如每3-6個月）檢查。如正在使用托伐普坦的患者報告有疲勞、厭食、上腹不適、小便顏色異常變深或黃疸等可能預(yù)示肝損傷或肝損傷惡化的癥狀，應(yīng)立即進行肝功能檢測。如懷疑發(fā)生肝損傷或肝損傷的惡化，應(yīng)立即停用托伐普坦，并進行適當(dāng)?shù)闹委熀脱芯科鸢l(fā)生的原因。托伐普坦不應(yīng)再次倍使用在發(fā)生肝損傷的患者身上，除非確定肝損傷的發(fā)生與使用托伐普坦無關(guān)。
3、肝硬化患者的胃腸道出血
在以低鈉血癥患者為受試者的臨床試驗中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦組63例收視這種有6例（10％）、53例安慰劑組中有1例（2％）出現(xiàn)了胃腸道出血。對于肝硬化患者，只有判定治療獲益大于風(fēng)險時才能使用本品。
4、脫水及血容量減少
服用托伐普坦片后，可出現(xiàn)明顯排水利尿作用，一般情況下通過飲水可以削弱其影響。尤其是正在使用利尿劑，或限制液體攝入，可能存在血容量減少的患者，服用分托伐普坦片有發(fā)生脫水和體液量減少的可能性，在一項低鈉血癥患者連續(xù)服用托伐普坦或安慰劑的對照臨床試驗中，脫水的發(fā)生率托伐普坦組（607例）為3.3％，安慰劑組為1.5％。對于服用本品后出現(xiàn)醫(yī)學(xué)上明顯的血容量減少的體征或癥狀的患者，應(yīng)中斷或停止服藥療，并應(yīng)密切關(guān)注生命體征、液體平衡以及電解質(zhì)，提供輔助性治療。在服用分本品期間，限制液體攝入會增加發(fā)生脫水和體液量減少的風(fēng)險，服用本品的患者應(yīng)在口渴時持續(xù)飲水。
5、高滲鹽水的合并應(yīng)用
尚無本品和高滲鹽水合并應(yīng)用的經(jīng)驗，不推薦與高滲鹽水合并應(yīng)用。
6、高鉀血癥或升高血清鉀濃度的藥物
服用托伐普坦后，隨著隨細(xì)胞外液量的急劇減少，可能導(dǎo)致血清鉀濃度升高。對于正在使用升高血清鉀濃度藥物的患者或血清鉀濃度＞mEq/L的患者，服藥開始后應(yīng)監(jiān)測血清鉀濃度。
7、排尿困難
必須確保排尿量，有部分排尿困難的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者發(fā)生急性尿潴留的風(fēng)險升高。
8、糖尿病
血糖濃度升高的糖尿病患者（例如超過300mg/dl）可能出現(xiàn)假性低鈉血癥。在托伐普坦治療之前和治療期間應(yīng)排出這種情況。
托伐普坦可能引起高血糖。因此，在接受托伐普坦治療的糖尿病患者應(yīng)謹(jǐn)慎管理，尤其那些沒有得到很好控制的Ⅱ型糖尿病患者。
9、乳糖和半乳糖不耐受
Samsca含有輔料乳糖有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應(yīng)服用本品。

1、合并用藥對托伐普坦的影響
（1）酮康唑及其他強效CYP3A抑制劑
托伐普坦主要通過CYP3A代謝。酮康唑是強效CYP3A抑制劑，也是P糖蛋白抑制劑。托伐普坦與酮康唑200mg/日合并應(yīng)用后，可致托伐普坦的暴露量增加5倍。本品與酮康唑400mg/日或其他強效CYP3A抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素、沙奎那韋、尼菲那韋、利托那韋、奈法唑酮）的最高劑量聯(lián)合應(yīng)用，托伐普坦的暴露量會進一步增高。因此，本品不能與強效CYP3A抑制劑聯(lián)合應(yīng)用。
（2）中效CYP3A抑制劑
尚未對中效CYP3A抑制劑（如紅霉素、氟康唑、阿瑞匹坦、地爾硫卓、維拉帕米）與托伐普坦合并應(yīng)用對托伐普坦暴露量的影響進行研究。可以預(yù)料中效CYP3A抑制劑和托伐普坦合并應(yīng)用會增加托伐普坦的暴露量。因此，一般應(yīng)避免本品與中效CYP3A抑制劑合并應(yīng)用。
（3）西柚汁
服用分托伐普坦時如引用西柚汁，tfpt的暴露量升高1.8倍。
（4）P糖蛋白抑制劑
使用環(huán)孢素等P糖蛋白抑制劑的患者若合并應(yīng)用托伐普坦，應(yīng)根據(jù)療效減少托伐普坦的用量。
（5）利福平及其他CYP3A誘導(dǎo)劑
利福平是CYP3A和P糖蛋白的誘導(dǎo)劑。與利福平合并應(yīng)用后，托伐普坦的暴露量降低85％。因此，常用劑量的托伐普坦與利福平或其他誘導(dǎo)劑（利福布汀、利福噴汀、巴比妥類藥物、苯妥英、卡馬西平、圣約翰草等）合并應(yīng)用，則不能得到期待的療效。此時應(yīng)該增加托伐普坦劑量。
（6）洛伐他汀、地高辛、呋塞米和氫氯噻嗪
與洛伐他汀，地高辛，呋塞米，氫氯噻嗪合并應(yīng)用，對托伐普坦的暴露量沒有影響。
2、托伐普坦對其他藥物的影響
（1）地高辛
地高辛是P糖蛋白的第五，而托伐普坦是P糖蛋白抑制劑。托伐普坦與地高辛合并應(yīng)用，可致地高辛的暴露量升高1.3倍。
（2）華法林、胺碘酮、呋塞米、氫氯噻嗪
與托伐普坦合并用用，華法林、呋塞米、氫氯噻嗪、胺碘酮（或其火星代謝物，去乙胺碘酮）的藥代動力學(xué)沒有明顯變化。
（3）洛伐他汀
tfpt是CYP3A的弱抑制劑。洛伐他汀與托伐普坦合并應(yīng)用后，洛伐他汀和活性代謝物洛伐他汀-β羥化物的暴露量分別升高1.4倍和1.3倍，但臨床上沒有明顯變化。
3、藥效學(xué)的相互作用
與呋塞米和氫氯噻嗪比較，服用托伐普坦后的24小時尿量多、排尿速度快，托伐普坦與呋塞米和氫氯噻嗪合并應(yīng)用時，24小時尿量、排尿速度與單獨服用托伐普坦時相同。
盡管沒有進行藥物相互作用研究，但在臨床試驗中，曾與β受體阻滯劑、血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、保鉀利尿劑合并應(yīng)用。與血管緊張素受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、保鉀利尿劑合并應(yīng)用時，高鉀血癥的不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑合并應(yīng)用時高約1％~2％。與這些藥物合并應(yīng)用時，應(yīng)監(jiān)測血清鉀濃度。

健康受試者進行的試驗中，托伐普坦單次口服劑量高達(dá)480ng、以及連續(xù)口服5天、300mg/日，結(jié)果均顯示本品耐受性良好。對于托伐普坦中毒，沒有特異性解毒劑。急性過量給予托伐普坦所產(chǎn)生的癥狀和體癥是可以預(yù)期的過強的藥理作用反應(yīng)，即血鈉濃度的升高、多尿、口渴、脫水、低血容量。
大鼠和狗經(jīng)口給予托伐普坦的LD50為＞2000mg/kg，大鼠及狗單次經(jīng)口給予托伐普坦2000mg/kg（最大可用量），未觀察到動物死亡。小鼠單次經(jīng)口給藥的致死量是2000mg/kg，死亡動物曾出現(xiàn)自主運動減少、蹣跚步態(tài)、震顫及體溫過低等中毒癥狀。
如果藥物過量，首先重要的是明確中毒程度。獲得藥物過量使用詳細(xì)過程和內(nèi)容，并且要進行體格檢查。也應(yīng)當(dāng)考慮可能與多個藥物有關(guān)。
治療包括監(jiān)測呼吸、心電圖、血壓，同時給予對癥和支持治療，根據(jù)需要補充水和電解質(zhì)。對于長期使用強效排水利尿劑，僅靠飲水不能滿足需要的患者，應(yīng)該密切關(guān)注電解質(zhì)及體液平衡情況，同時靜脈給予低滲液體。
立即進行心電圖監(jiān)測，直至心電圖參數(shù)恢復(fù)正常。托伐普坦與人血漿蛋白的結(jié)合率較高（＞99％），因此透析不嫩惡搞去除托伐普坦。在過量服藥患者康復(fù)前，應(yīng)當(dāng)持續(xù)對患者進行密切的醫(yī)學(xué)管理和監(jiān)測。

1、藥理作用
托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，與血管加壓素V2受體的親和力是天然精氨酸血管加壓素（AVP，又稱抗利尿激素ADH）的1.8倍。托伐普坦與血管加壓素V2受體的親和力是托伐普坦與Vla受體親和力的29倍。當(dāng)口服給藥時，15~60mg劑量的托伐普坦能夠拮抗AVP的作用，提高自由水的清除和尿液排泄，降低尿液的滲透壓，最終促使血清鈉濃度提高。通過尿液排泄鈉和鉀的量以及血漿鉀濃度并沒有顯著改變。托伐普坦的嗲些產(chǎn)物與托伐普坦相比，對人體血管加壓素V2受體的拮抗劑作用沒有或很微弱。給予托伐普坦后，天然精氨酸血管加壓素的血漿濃度會升高（平均2~9pg/ml）。
健康受試者單次口服托伐普坦60mg2~4小時后，出現(xiàn)排水利尿作用和血清鈉濃度升高。服藥4~8小時后，血清鈉濃度最高升高6mEq，尿排泄速度高達(dá)9ml/分鐘。托伐普坦的藥理作用滯后于血藥濃度。
服藥后24小時，血清鈉濃度約為峰值的60％，但尿排泄速度未繼續(xù)增加，服用托伐普坦60mg以上時，未見排水利尿作用和血清鈉濃度進一步增強和升高。服用本品推薦劑量為15~60mg、1日1次，先出現(xiàn)排水利尿作用，隨后血清鈉濃度升高。
在健康受試者進行的探討托伐普坦對QTc間期影響的雙盲、平行、安慰劑對照、陽性藥臨床試驗中，172例健康受試者連續(xù)服用了tfpt30及300mg、莫西沙星400mg、安慰劑，1日1次。服用托伐普坦30及300mg后，服藥第1天和第5天托伐普坦未對QTc間期有明顯影響。服藥300mg時，tfpt的血藥濃度峰濃度約為30mg的4倍。第1天服用莫西沙星2小時后延長17ms，表明本試驗用于探討tfpt對QT間期影響的設(shè)計合理。
2、毒理研究
生殖毒性
一般生育力研究中，雄雌大鼠分別經(jīng)口給藥100、300和1000mg/kg/天。最高劑量組的黃體數(shù)和著床數(shù)低于對照組。妊娠大鼠器官形成期經(jīng)口給予托伐普坦10、100和1000mg/kg/天，可見100、1000mg組母體動物的體重增加被抑制及攝食量減少，1000mg組（按體表面積換算為最高臨床推薦用量的162倍）可見胎仔體重下降以及骨化延遲。妊娠家兔胚胎器官形成期經(jīng)口給予托伐普坦100、300和1000mg/kg/天，所有劑量組母體動物出現(xiàn)體重增加被抑制和攝食量減少，且在中、高劑量組出現(xiàn)流產(chǎn)。1000mg組（最高臨床推薦用量的162倍）中可見胎仔死亡率增加、小眼畸形、眼瞼未閉、顎裂、四肢短小、骨骼畸形。目前尚無完整、良好對照的孕婦應(yīng)用tfpt的研究，只有在判定治療益處大于對胎兒的危險性后方可使用。
遺傳毒性
體外遺傳毒性試驗（細(xì)菌回復(fù)性突變研究、中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞的染色體畸變研究）和體內(nèi)研究（大鼠微核研究），均未顯示有遺傳毒性。
致癌性
在為期兩年的研究中，雌雄大鼠經(jīng)口給藥達(dá)1000mg/kg/天（按體表面積換算為人類最高臨床推薦劑量的162倍），雄性小鼠60mg/kg/天（為人類最高臨床推薦劑量的5倍）、雌性小鼠100mg/kg/天（為人類最高臨床推薦劑量的8倍）時，未見腫瘤發(fā)生率明顯增加。

在健康受試者中進行了單次口服托伐普坦達(dá)480mg及多次口服托伐普坦達(dá)300mg、一日1次給藥的藥代動力學(xué)試驗。血藥濃度曲線下面積（AUC）與劑量成正比。但是，當(dāng)劑量超過60mg時，血藥濃度峰值Cmax的升高比例低于計量增加比例。托伐普坦的藥代動力學(xué)特征具有立體選擇性，鏡像異構(gòu)體S-(-)體和R-( )體的穩(wěn)態(tài)比是3：1。托伐普坦的絕對生物利用度尚不清楚。服用量的至少40％被吸收，并以托伐普坦和代謝物的形式存在。服藥2~4小時，血藥濃度達(dá)峰。飲食并不影響托伐普坦的生物利用度。體外試驗數(shù)據(jù)標(biāo)明，托伐普坦是P糖蛋白底物和抑制劑。托伐普坦的血漿蛋白結(jié)合率較高（99％），表觀分布容積約為3L/kg。托伐普坦多數(shù)通過非腎臟代謝途徑消除，并主要通過CYP3A代謝。口服后的清除率約為4ml/min/kg,且末期的消除半衰期約為12小時。托伐普坦1日1次服藥的藥物蓄積系數(shù)為1.3，且血藥濃度谷值低于峰值的16％，因此認(rèn)為主藥的半衰期不足12小時。托伐普坦的血藥濃度峰值和平均血藥濃度個體差異較大，變動系數(shù)為30％~60％。
在各種原因引起低血鈉癥狀的患者中，托伐普坦的消除率下降至2ml/min/kg。中、重度肝疾病及充血性心力衰竭患者中，托伐普坦的清除率下降，表觀分布容積增加，但均無臨床意義。肌酐酸清除率為10~79ml/min的患者和腎功能正常患者之間，托伐普坦的血藥濃度和藥物反應(yīng)性沒有差異。