本品的推薦劑量為60mg，單次皮下注射，每6個(gè)月給藥一次，注射部位為大腿、腹部或上臂部。
患者必須充分補(bǔ)充鈣和維生素D(見(jiàn)注意事項(xiàng))。
尚未確定接受骨質(zhì)疏松癥抗骨吸收治療(包括地舒單抗和雙膦酸鹽)的最佳總治療時(shí)間。應(yīng)基于個(gè)體患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，定期評(píng)估是否需要繼續(xù)治療，尤其是接受5年及以上治療后(見(jiàn)注意事項(xiàng))。
腎功能損害患者
腎功能損害患者不需要調(diào)整劑量(見(jiàn)注意事項(xiàng)中與鈣監(jiān)測(cè)相關(guān)的推薦意見(jiàn))。
肝功能損害患者
尚未在肝功能損害患者中研究地舒單抗的安全性和有效性(見(jiàn)藥代動(dòng)力學(xué))。
老年用藥(年齡≥65歲)
老年患者不需要調(diào)整劑量。
給藥途徑
皮下給藥，應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員實(shí)施。
在給藥前應(yīng)檢查溶液。如果含有顆粒、渾濁或變色，請(qǐng)勿注射。本品禁止搖晃。為避免注射部位不適，應(yīng)在注射前在原包裝中恢復(fù)到室溫(最高25℃)，請(qǐng)勿使用其他任何方式加熱本品。
采用一次性注射器緩慢吸出并注射玻璃瓶中的所有內(nèi)容物。
應(yīng)該按照當(dāng)?shù)赜嘘P(guān)規(guī)定處理任何未使用的藥品或廢棄物。
由于未開(kāi)展相容性研究，本品禁止與其他藥品混合。

安全性特性總結(jié)
地舒單抗最常見(jiàn)(見(jiàn)于大于1/10的患者)的不良反應(yīng)包括肌肉骨骼疼痛和肢體疼痛。在使用地舒單抗的患者中已有偶見(jiàn)的蜂窩織炎病例以及罕見(jiàn)的低鈣血癥、超敏反應(yīng)、頜骨壞死和股骨非典型骨折病例的報(bào)告(見(jiàn)注意事項(xiàng)和不良反應(yīng)-特定不良反應(yīng)的描述)。
不良反應(yīng)列表
下表1中的數(shù)據(jù)描述了包括骨質(zhì)疏松癥患者在內(nèi)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)報(bào)告的和/或自發(fā)報(bào)告的不良反應(yīng)。
對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行分類(lèi)(見(jiàn)表1)：十分常見(jiàn)(≥1/10)、常見(jiàn)(≥1/100至<1/10)、偶見(jiàn)(≥1/1,000至<1/100)、罕見(jiàn)(≥1/10,000至<1/1,000)，十分罕見(jiàn)(<1/10,000)和未知(無(wú)法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)估計(jì))。在各頻率分組和系統(tǒng)器官分類(lèi)中，按嚴(yán)重性從高到低列出不良反應(yīng)。
表1.包括骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)的患者報(bào)告的不良反應(yīng)
在對(duì)所有Ⅱ期和Ⅲ期安慰劑對(duì)照研究數(shù)據(jù)進(jìn)行的一項(xiàng)匯總分析中，地舒單抗組流感樣疾病的粗發(fā)生率為1.2％，安慰劑組為0.7％。盡管匯總分析觀(guān)察到了這一失衡，但分層分析則未觀(guān)察到。
特定不良反應(yīng)的描述
低鈣血癥
在兩項(xiàng)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女Ⅲ期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，大約0.05％(2/4050)患者的血清鈣水平在給予地舒單抗后下降(低于1.88 mmol/l)。
在上市后環(huán)境下，罕見(jiàn)的重度癥狀性低鈣血癥病例主要報(bào)告自接受地舒單抗治療的低鈣血癥高風(fēng)險(xiǎn)的患者，大部分病例在開(kāi)始治療后的最初數(shù)周內(nèi)發(fā)生，重度癥狀性低鈣血癥臨床表現(xiàn)包括QT間期延長(zhǎng)、強(qiáng)直、癲癇發(fā)作和精神狀態(tài)改變(見(jiàn)注意事項(xiàng))。在地舒單抗臨床研究中，低鈣血癥的癥狀包括感覺(jué)異常或肌肉僵硬、顫搐、痙攣和肌肉抽搐。
皮膚感染
在Ⅲ期安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女(安慰劑[1.2％，50/4041]，地舒單抗[1.5％，59/4050])中，安慰劑組和地舒單抗組的皮膚感染總發(fā)生率相似。0.1％(3/4041)接受安慰劑治療的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女和0.4％(16/4050)接受地舒單抗治療的婦女報(bào)告了導(dǎo)致住院的皮膚感染。這些病例主要為蜂窩織炎。
頜骨壞死(ONJ)
頜骨壞死罕有報(bào)告，在23148例包括骨質(zhì)疏松癥在內(nèi)患者參與的臨床試驗(yàn)中僅有16例患者發(fā)生(見(jiàn)注意事項(xiàng))。在這些ONJ病例中，有13例是在地舒單抗治療長(zhǎng)達(dá)10年后的Ⅲ期臨床研究擴(kuò)展期發(fā)生的。在地舒單抗治療組中，ONJ發(fā)生率分別為:3年，0.04％；5年，0.06％；10年，0.44％。ONJ的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能隨著地舒單抗暴露時(shí)間的延長(zhǎng)而升高。
非典型股骨骨折
在骨質(zhì)疏松癥臨床試驗(yàn)中，在接受地舒單抗治療的患者中罕有非典型股骨骨折報(bào)告(見(jiàn)注意事項(xiàng))。
憩室炎
在絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女中，報(bào)告發(fā)生了憩室炎，地舒單抗組和安慰劑對(duì)照組間發(fā)生率相當(dāng)。
藥物相關(guān)超敏反應(yīng)
在上市后環(huán)境下，在接受地舒單抗治療的患者中已有罕見(jiàn)的藥物相關(guān)超敏反應(yīng)事件的報(bào)包括皮疹、蕁麻疹、面部腫脹、紅斑和速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)。
骨骼肌肉肌痛
在上市后環(huán)境下，在接受地舒單抗治療的患者中已有骨骼肌肉疼痛的報(bào)告，包括重度病例。在臨床試驗(yàn)中，地舒單抗和安慰劑組中骨骼肌肉疼痛均十分常見(jiàn)。因骨骼肌肉疼痛而停止治療的情況偶見(jiàn)。
苔蘚樣藥疹
在上市后臨床使用中，接受地舒單抗治療的患者中已有苔蘚樣藥疹(例如扁平苔蘚樣反應(yīng))的報(bào)告。
其他特殊人群用藥
腎功能損害患者
在臨床研究中，重度腎功能損害患者(肌酐清除率<30ml/min)或接受透析的患者在未補(bǔ)充鈣的情況下發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。攝入足夠的鈣和維生素D對(duì)重度腎功能損害或接受透析的患者至關(guān)重要(見(jiàn)注意事項(xiàng))。
免疫原性
在臨床研究中，未觀(guān)察到地舒單抗的中和抗體。使用一種靈敏的免疫分析方法檢測(cè)時(shí)，接受地舒單抗治療長(zhǎng)達(dá)5年患者中，非中和性結(jié)合抗體的陽(yáng)性率<1％，未見(jiàn)結(jié)合抗體改變藥代動(dòng)力學(xué)、毒性或臨床療效的證據(jù)。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道
補(bǔ)充鈣和維生素D
對(duì)于所有患者，攝入足夠的鈣和維生素D至關(guān)重要。
使用注意事項(xiàng)
低鈣血癥
識(shí)別存在低鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)的患者至關(guān)重要。在開(kāi)始治療前必須通過(guò)攝入足夠的鈣和維生素D來(lái)糾正低鈣血癥。推薦在每次給藥前，以及在易于出現(xiàn)低鈣血癥的患者首次給藥后2周內(nèi)對(duì)其鈣水平進(jìn)行臨床監(jiān)測(cè)。如果任何患者在治療期間出現(xiàn)低鈣血癥似癥狀(見(jiàn)不良反應(yīng))應(yīng)測(cè)定鈣水平。應(yīng)鼓勵(lì)患者報(bào)告提示低鈣血癥的癥狀。
已有上市后重度癥狀性低鈣血癥的報(bào)告(見(jiàn)不良反應(yīng))，多數(shù)病例在治療開(kāi)始后的最初數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)，但也可在更晚時(shí)間發(fā)生。
糖皮質(zhì)激素合并治療也是導(dǎo)致低鈣血癥的額外危險(xiǎn)因素。
腎功能損害
重度腎功能損害患者(肌酐清除<30ml/min)或接受透析的患者發(fā)生低鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。隨著腎功能損害程度的加重，低鈣血癥伴甲狀旁腺素水平升高的風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，攝入足夠的鈣、維生素D和定期監(jiān)測(cè)鈣水平對(duì)這類(lèi)患者尤其重要。
皮膚感染
接受地舒單抗治療的患者可能會(huì)發(fā)生導(dǎo)致住院的皮膚感染(主要為蜂窩織炎)(見(jiàn)不良反應(yīng))。如果出現(xiàn)蜂窩織炎的癥狀和體征，建議患者立即就醫(yī)。
頜骨壞死(ONJ)
在因骨質(zhì)疏松癥而接受地舒單抗治療的患者中罕有ONJ報(bào)告(見(jiàn)不良反應(yīng))。
口腔內(nèi)有未愈合的開(kāi)放性軟組織病變的患者應(yīng)推遲開(kāi)始治療/新療程的時(shí)間。對(duì)于存在合并危險(xiǎn)因素的患者，建議在開(kāi)始地舒單抗治療前進(jìn)行預(yù)防性牙科檢查和個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
在評(píng)估患者發(fā)生ONJ的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)應(yīng)考慮以下危險(xiǎn)因素:
?藥品抑制骨質(zhì)吸收的能力(抑制能力越強(qiáng)，風(fēng)險(xiǎn)越高)、給藥途徑(胃腸外給藥的風(fēng)險(xiǎn)更高)和抗骨吸收治療藥物的累積劑量。
?腫瘤、合并癥(例如貧血、凝血障礙、感染)、吸煙。
?合并治療：皮質(zhì)類(lèi)固醇、化療、血管生成抑制劑、頭頸部放療。
?口腔衛(wèi)生不佳、牙周疾病、義齒契合度不佳、牙病史、侵入性牙科手術(shù)(例如拔牙)。
鼓勵(lì)所有患者在地舒單抗治療期間保持良好的口腔衛(wèi)生、接受常規(guī)口腔檢查和立刻報(bào)告任何口腔癥狀(例如牙齒活動(dòng)、疼痛或腫脹、口腔潰瘍不愈合或分泌物)。治療期間，僅應(yīng)在慎重考慮后行侵入性牙科手術(shù)，并應(yīng)避免鄰近地舒單抗給藥時(shí)間。
治療醫(yī)師應(yīng)與具有ONJ治療經(jīng)驗(yàn)的牙醫(yī)或口腔外科醫(yī)師密切合作，制定發(fā)生ONJ患者的管理計(jì)劃。如可行，應(yīng)考慮暫時(shí)中斷治療，直到病癥消退和相關(guān)危險(xiǎn)因素緩解。
外耳道骨壞死
地舒單抗已有外耳道骨壞死的報(bào)告。外耳道骨壞死的可能危險(xiǎn)因素包括使用類(lèi)固醇和化療和/或局部危險(xiǎn)因素(例如感染或創(chuàng)傷)。在接受地舒單抗治療且出現(xiàn)耳部癥狀(包括慢性耳部感染)的患者中，應(yīng)考慮發(fā)生外耳道骨壞死的可能性。
非典型股骨骨折
在接受地舒單抗治療的患者中已有發(fā)生非典型股骨骨折的報(bào)告(見(jiàn)不良反應(yīng))。非典型股骨骨折可在幾乎沒(méi)有創(chuàng)傷的情況下發(fā)生在轉(zhuǎn)子下和股骨干區(qū)域。這些事件有特定影像學(xué)表現(xiàn)。在某些合并癥患者中(例如維生素D缺乏、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、低磷酸酶血癥)和使用特定藥物(例如雙膦酸鹽、皮質(zhì)類(lèi)固醇、質(zhì)子泵抑制劑)的患者中也已有非典型股骨骨折的報(bào)告。這些事件也曾在未接受抗骨吸收藥物治療的情況下發(fā)生。所報(bào)告的與雙膦酸鹽相關(guān)的類(lèi)似骨折通常為雙側(cè)；因此發(fā)生股骨干骨折且接受地舒單抗治療的患者應(yīng)檢查對(duì)側(cè)股骨在對(duì)疑似有非典型股骨骨折的患者進(jìn)行基于個(gè)體獲益風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估之前，應(yīng)考慮中斷本品治療。在地舒單抗治療期間，建議患者報(bào)告新發(fā)或不尋常的股部、髖部或腹股溝疼痛。應(yīng)評(píng)估出現(xiàn)此類(lèi)癥狀的患者有無(wú)不完全股骨骨折。
終止地舒單抗治療后多發(fā)性椎體骨折(MVF)
在終止地舒單抗治療后可能會(huì)發(fā)生多發(fā)性椎體骨折(MVF)，特別是對(duì)于有椎體骨折史的患者。建議患者在沒(méi)有醫(yī)生建議的情況下不要中斷本品治療。在終止本品治療前應(yīng)評(píng)估個(gè)體獲益/風(fēng)險(xiǎn)。如果終止本品治療，應(yīng)考慮改用另外一種抗骨吸收的治療藥物。
長(zhǎng)期抗骨吸收治療
長(zhǎng)期抗骨吸收治療(包括地舒單抗和雙膦酸鹽)可能導(dǎo)致不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加，例如顯著抑制骨重建引起的頜骨壞死和非典型股骨骨折(見(jiàn)用法用量)。
使用其他含地舒單抗制劑的合并治療
正在接受本品治療的患者不應(yīng)接受其他含地舒單抗的藥物的合并治療(預(yù)防成人實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移的骨骼相關(guān)事件)。
輔料警告
本品每亳升溶液含有47mg山梨醇。應(yīng)考慮合并接受含山梨醇(或果糖)產(chǎn)品及飲食攝入山梨醇(或果糖)的疊加效應(yīng)。
本品每60mg含鈉量低于1mmol(23mg)，即基本上“無(wú)鈉”。
地舒單抗注射液對(duì)駕駛車(chē)輛和使用機(jī)械的能力沒(méi)有影響或影響可忽略。

妊娠期用藥
尚無(wú)孕婦使用地舒單抗的數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)尚不充分。孕婦和有生育能力且未進(jìn)行避孕的女性禁用本品。動(dòng)物研究表明地舒單抗具有生殖毒性(見(jiàn)藥理毒理)。建議女性患者避免在接受本品治療期間及治療結(jié)束后至少5個(gè)月內(nèi)懷孕。由于單克隆抗體透過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)會(huì)隨著妊娠的進(jìn)展逐漸增加，妊娠晚期的量最大，因此本品的任何效應(yīng)可能在妊娠中期和晚期更大。
哺乳期用藥
尚不清楚地舒單抗能否經(jīng)人乳分泌。由于本品可能會(huì)對(duì)哺乳嬰兒導(dǎo)致不良反應(yīng)，應(yīng)決定停止哺乳，還是停止本品治療。應(yīng)權(quán)衡哺乳對(duì)新生兒/嬰兒獲益以及本品治療對(duì)女性患者的獲益，然后決定停止哺乳，還是停止本品治療。
生育力
尚無(wú)地舒單抗對(duì)人類(lèi)生育力影響的數(shù)據(jù)。

藥理作用
地舒單抗可與核因子-xB受體活化因子配體(RANKL)結(jié)合。RANKL是一種對(duì)破骨
細(xì)胞的形成、功能和存活發(fā)揮關(guān)鍵作用的跨膜或可溶性蛋白。破骨細(xì)胞在體內(nèi)負(fù)責(zé)骨吸收。
地舒單抗能夠阻斷RANKL 激活破骨細(xì)胞及其前體表面的受體RANK，阻斷RANKL/RANK
相互作用可抑制破骨細(xì)胞形成、功能和存活，從而減少骨吸收，增加骨皮質(zhì)和骨小梁的骨量
和強(qiáng)度。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性:30~48月齡食蟹猴(相當(dāng)于人類(lèi)青少年)皮下注射地舒單抗1、10、
50mg/kg，每4周1次，連續(xù)12個(gè)月，在10、50mg/kg劑量下，食猴股骨、骨、胸骨出
現(xiàn)藥物相關(guān)性改變，包括骨骺生長(zhǎng)板增大、該區(qū)域軟骨破裂降低，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞減少。
50mg/kg劑量下未見(jiàn)對(duì)雄性動(dòng)物生育力的明顯影響。各劑量組動(dòng)物均檢測(cè)到高比例的陽(yáng)性抗
藥抗體，導(dǎo)致藥物清除率升高、藥理活性下降，未見(jiàn)免疫復(fù)合物沉積。本試驗(yàn)NOAEL值為
50mg/kg(按mg/kg計(jì)算，高于人體推薦劑量60mg/kg的50倍)。
遺傳毒性:尚未開(kāi)展地舒單抗的遺傳毒性研究。
生殖毒性:雌性食蟹猴自交配前兩個(gè)月經(jīng)周期至交配后20天，每周1次，連續(xù)皮下注
射地舒單抗最高達(dá)12.5mgkg(按mgkg計(jì)算，高于人體推薦劑量60mg的13倍)，未見(jiàn)對(duì)
雌性動(dòng)物生育力的不良影響。食蟹猴自妊娠20至50日，每周1次連續(xù)皮下注射地舒單抗 2.5、
5、12.5mgkg，未引起母體毒性、發(fā)育毒性或致畸性作用。食蟹猴自妊娠20日至分娩，每
月1次皮下注射地舒單抗 50mg/kg(按mgkg計(jì)算，高于人體推薦劑量的50倍)，妊娠期
流產(chǎn)、死胎、產(chǎn)后死亡率升高，幼仔生長(zhǎng)緩慢，腋窩、腹股溝、下頜及腸系膜淋巴結(jié)缺失，
骨骼生長(zhǎng)異常、骨強(qiáng)度降低、造血功能下降、牙齒發(fā)育不良、牙齒排列不齊。從出生至1月
齡，幼仔體內(nèi)可檢測(cè)到地舒單抗，濃度為母體水平的22~621％。幼仔從出生至6月齡恢復(fù)期
時(shí)，骨質(zhì)及骨骼強(qiáng)度可恢復(fù)正常，對(duì)牙齒萌出未見(jiàn)不良影響，但仍存在牙齒發(fā)育不良及外
造血;腋窩和腹股溝淋巴結(jié)仍缺失，下頜及腸系膜淋巴結(jié)可見(jiàn)，但體積小:在恢復(fù)期1只動(dòng)
物中，觀(guān)察到多種組織的微小至中度礦化。分娩前未見(jiàn)對(duì)母體的損害，分期間母體的不良
反應(yīng)發(fā)生不頻繁。產(chǎn)后14天(距最后給藥日1個(gè)月)母體乳汁中可檢測(cè)到地舒單抗，乳汁
母體血清比為0.48％。母體乳腺發(fā)育正常。由于本試驗(yàn)僅50mg/kg單一劑量，因此未確定胎
仔 NOAEL值。在子宮內(nèi)暴露于地舒單抗的雌性幼仔，在6月齡時(shí)乳腺病理學(xué)檢查未見(jiàn)異常，
但對(duì)幼仔發(fā)育及泌乳未進(jìn)行充分評(píng)估。
致癌性:尚未在動(dòng)物中開(kāi)展地舒單抗的長(zhǎng)期致癌性研究。

據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道
吸收
皮下注射1.0mg/kg 劑量(大約相當(dāng)于批準(zhǔn)劑量60mg)后，基于 AUC 的暴露量為相同劑量水平靜脈給藥時(shí)的 78％。皮下注射60mg劑量后，在第10天(范圍2-28天)達(dá)到最大血清地舒單抗?jié)舛?Cmax)，Cmax為6μg/ml(范圍1-17μg/ml)。
生物轉(zhuǎn)化
地舒單抗僅由氨基酸和碳水化合物組成，為天然免疫球蛋白，不太可能經(jīng)肝臟代謝機(jī)制清除。預(yù)計(jì)地舒單抗的代謝和清除與免疫球蛋白的清除途徑相同，可降解為小肽和單個(gè)氨基酸。
清除
在達(dá)到Cmax后，血清水平在3個(gè)月(范圍:1.5-4.5個(gè)月)內(nèi)逐漸下降,半衰期為26天(范圍:6-52天)。53％患者在給藥后6個(gè)月時(shí)無(wú)法檢測(cè)到地舒單抗。
60mg每6個(gè)月一次多次給藥后，未觀(guān)察到地舒單抗的累積或藥代動(dòng)力學(xué)特征隨時(shí)間推移的變化。地舒單抗結(jié)合抗體的產(chǎn)生對(duì)地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響，且男性與女性之間的藥代動(dòng)力學(xué)相似。年齡(28至87歲)、人種和疾病狀態(tài)未顯示對(duì)地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著影響。
基于A(yíng)UC和Cmax，觀(guān)察到了體重越大則暴露量越小的趨勢(shì)。但基于骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物和BMD升高藥效學(xué)作用在較寬的體重范圍內(nèi)是一致的，該趨勢(shì)被認(rèn)為無(wú)臨床重要意義。
線(xiàn)性/非線(xiàn)性
在劑量探索研究中，地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)呈非線(xiàn)性、劑量依賴(lài)性。劑量或濃度越高，清除率越低，但劑量大于等于60mg時(shí)，暴露量大致以與劑量成比例的方式增高。
腎功能損害
在一項(xiàng)針對(duì)55名不同腎功能程度患者(包括接受透折的患者)的研究中，腎功能損害程度對(duì)地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。
肝功能損害
未專(zhuān)門(mén)在肝功能損害患者中進(jìn)行研究。一般而言，單克降抗體不經(jīng)肝代謝機(jī)制清除。預(yù)計(jì)肝功能損害對(duì)地舒單抗的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)影響。