本品主要成份為磷酸奧司他韋。
化學(xué)名稱：（3R，4R，5S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3（1-乙基丙氧基）-1-環(huán)己烯-1羧酸乙酯磷酸鹽。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
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分子式：C16H28N2O4·H3PO4
分子量：410.40

磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對(duì)一些病人，進(jìn)食同時(shí)服藥可提高藥物的耐受性。
流感的治療
在流感癥狀開始的第一天或第二天（理想狀態(tài)為36小時(shí)內(nèi)）就應(yīng)開始治療。
劑量指導(dǎo)
成人和青少年
磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75mg，每日2次，共5天。
兒童
對(duì)1歲以上的兒童推薦按照下列體重-劑量表服用
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流感的預(yù)防
磷酸奧司他韋用于與流感患者密切接觸后的流感預(yù)防時(shí)的推薦口服劑量為75mg，每日1次，至少10天。同樣應(yīng)在密切接觸后2天內(nèi)開始用藥。磷酸奧司他韋用于流感季節(jié)時(shí)預(yù)防流感的推薦劑量為75mg，每日1次。有數(shù)據(jù)表明連用藥物6周安全有效。服藥期間一直具有預(yù)防作用。
特殊人群用藥指導(dǎo)
腎功能不全患者
流感治療：對(duì)肌酐清除率大于60mg/分鐘的患者不必調(diào)整劑量。對(duì)肌酐清除率大于30ml/分鐘但不大于60ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日兩次，共5天。對(duì)肌酐清除率大于10ml/分鐘但不大于30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日一次，共5天。對(duì)于定期血液透析患者，如果在透析間期流感癥狀在48小時(shí)內(nèi)加重，可在透析開始前給予30mg的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應(yīng)在每次透析結(jié)束后給予30mg劑量。對(duì)于腹膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg，之后每5天給藥30mg進(jìn)行治療（見[藥代動(dòng)力學(xué)]和[注意事項(xiàng)]）。尚未研究奧司他韋在不進(jìn)行透析的終末期腎病（即肌酐清除率<10ml/分鐘）患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。因此，不能對(duì)這類患者的用藥劑量提供建議。
流感預(yù)防：對(duì)肌酐清除率大于60ml/分鐘的患者不必調(diào)整劑量。對(duì)肌酐清除率大于30ml/分鐘但不大于60ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，每日一次。對(duì)肌酐清除率大于10ml/分鐘但不大于30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg，隔日一次。對(duì)于定期血液透析病人，如果在透析間期流感癥狀在48小時(shí)內(nèi)加重，可在透析開始前給予30mg的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應(yīng)在每?jī)纱瓮肝鼋Y(jié)束后給予30mg劑量。對(duì)于腹膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg，之后每7天給藥30mg進(jìn)行預(yù)防（見[藥代動(dòng)力學(xué)]和[注意事項(xiàng)]）。尚未研究奧司他韋在不進(jìn)行透析的終末期腎病（即肌酐清除率<10ml/分鐘）患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。因此，不能對(duì)這類患者的用藥劑量提供建議。
肝功能不全患者
用于輕中度肝功能不全患者治療和預(yù)防流感時(shí)不需要調(diào)整劑量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。本品用于嚴(yán)重肝功能不全患者的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)尚未研究。
在無磷酸奧司他韋顆粒劑可用的情況下，可用本品膠囊配制急用口服混懸劑。以下方法僅用于緊急情況，不得為了方便或在可購買到食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的磷酸奧司他韋顆粒的情況下使用本方法配制混懸劑。
在無磷酸奧司他韋顆粒可用的情況下，不能吞咽膠囊的成人、青少年或兒童可通過打開膠囊將其內(nèi)容物與少量（最多1茶匙）適宜甜味食品混和掩蓋苦味的方法獲取合適劑量的磷酸奧司他韋，甜味食品有如巧克力糖漿、低糖巧克力糖漿、玉米糖漿、焦糖醬以及紅糖水。應(yīng)在充分混和后將全部混和物給病人服用。混和物配制后應(yīng)立即吞服。
混和物配制指導(dǎo)：
對(duì)于需要30-60mg劑量的病人，請(qǐng)按下述方法操作以保證劑量的準(zhǔn)確性。
在一個(gè)小碗上方手持—粒本品75mg膠囊，小心打開膠囊，將其中的粉末倒入碗中。
用刻度注射器向碗中加入5ml水，攪拌約2分鐘。
用注射器從碗中抽取正確量的混和物。取用混和物的量根據(jù)病人體重計(jì)算，請(qǐng)參見下表。不必吸取未溶解的白色粉末，因?yàn)檫@些是非活性成分。推動(dòng)注射器的活塞，將其中混和物全部注入第二個(gè)小碗中。未使用的混和物應(yīng)予丟棄。
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推薦劑量為30mg、45mg或60mg，用于治療時(shí)每天兩次，連服5天，用于預(yù)防時(shí)每天一次。
在第二個(gè)碗中加入少量（最多1茶匙）適宜甜味食品，與混和物混勻（掩蓋苦味）。
將混和物攪勻后全部給病人服用。混和物配制后應(yīng)立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水沖洗后給病人喝下。
對(duì)于需要75mg劑量的病人，請(qǐng)按下述方法操作。
在一個(gè)小碗上方手持一粒本品75mg膠囊，小心打開膠囊，將其中的粉末倒入碗中。
加入少量（最多1茶匙）適宜甜味食品，與混和物混勻（掩蓋苦味）。將混和物攪勻后全部給病人服用。混和物配制后應(yīng)立即吞服。如果碗中有混和物剩余，用少量水沖洗后給病人喝下。
每次需要服藥時(shí)，請(qǐng)重復(fù)上述操作。

1.臨床試驗(yàn)
由于本品的臨床試驗(yàn)是在各種不同條件下進(jìn)行的，因此不能直接將本品在臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)發(fā)生率與其它藥物在臨床試驗(yàn)中的發(fā)生率進(jìn)行比較，而且該發(fā)生率不能反映本品在實(shí)際治療中的情況。
成年受試者治療研究
參與流感治療成人對(duì)照臨床試驗(yàn)的總計(jì)1171位受試者接受了本品治療，這些研究中最常報(bào)告的不良事件為惡心和嘔吐。出現(xiàn)的這些事件一般為輕度至中度事件，且通常出現(xiàn)在用藥的前2天。只有不足1％的受試者因惡心和嘔吐事件提前退出臨床試驗(yàn)。
在成人治療研究中，接受安慰劑或本品75mg、每日兩次的1440位受試者中，發(fā)生率≥1％的不良事件情況請(qǐng)見表2。該總結(jié)包括945位健康年輕成人和495位\"具有風(fēng)險(xiǎn)\"的受試者（老年患者和慢性心臟病或呼吸系統(tǒng)疾病患者）。服用本品的受試者，報(bào)告的事件發(fā)生率在數(shù)字上高于安慰劑組的有惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠、眩暈。
成年受試者預(yù)防研究
總計(jì)4187位受試者（青少年、健康成人和老年人）參與了預(yù)防研究，其中1790人接受75mg推薦劑量、每日一次給藥，連服6周。盡管給藥持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，但是出現(xiàn)的不良事件與治療研究中觀察到的在性質(zhì)上十分相似（請(qǐng)見表2）。在預(yù)防研究中，接受本品的受試者更常報(bào)告的事件（與安慰劑組相比）、以及比治療研究更常報(bào)告的事件有疼痛、鼻液溢、消化不良和上呼吸道感染。但是，在本品用藥組與安慰劑組之間，這些事件的發(fā)生率差異小于1％。接受本品或安慰劑的942位老年受試者的安全性特征與年齡較低成年人患者之間無臨床相關(guān)性差異。
表1對(duì)13歲及13歲以上受試者進(jìn)行的自然獲得的流感研究中的最常見不良事件
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<1％本品治療患者出現(xiàn)的其他不良事件包括不穩(wěn)定型心絞痛、貧血、假膜性結(jié)腸炎、肱骨骨折、肺炎、發(fā)熱和扁桃體周膿腫。
一歲以上兒童流感的治療和預(yù)防
共有1480名兒童（包括698名1-12歲無其他病癥的兒童和6-12歲哮喘兒童）參加奧司他韋治療流感的臨床試驗(yàn)。其中共有858名兒童服用奧司他韋混懸液。
在治療自然獲得性流感的臨床試驗(yàn)中，1-12歲兒童服用奧司他韋（n=858）發(fā)生率≥1％的不良反應(yīng)以及本品治療組比安慰劑組發(fā)生率至少高1％（n=622）的不良反應(yīng)為嘔吐（奧司他韋組16％，安慰劑組8％）。在家中參加暴露后預(yù)防研究服用每日一次推薦劑量本品的148名兒童（n=99），以及在一項(xiàng)單獨(dú)的6周兒科預(yù)防研究中（n=49），嘔吐是最常見的不良反應(yīng)（奧司他韋組8％，未行預(yù)防組2％）。本品在這些研究中的耐受性良好，所見不良事件與之前的兒科治療研究觀察結(jié)果一致。
在治療研究中（n=858）服用奧司他韋的兒童發(fā)生率≥1％或在預(yù)防研究中（n=148）發(fā)生率≥ 5％，但是安慰劑組/未行預(yù)防組發(fā)生率更高或奧司他韋組與安慰劑組/未行預(yù)防組之間的差異<1％的不良事件為：
●胃腸道（本品vs安慰劑）：
-治療：腹瀉（9％vs9％），惡心（4％vs4％），腹痛（包括上腹痛，
3％vs3％）
●感染和侵染（本品vs安慰劑）：
-治療：中耳炎（5％vs8％），支氣管炎（2％vs3％），肺炎（1％vs3％），鼻竇炎（1％vs2％）
●呼吸系統(tǒng)、胸縱隔疾病（本品vs安慰劑）：
-治療：哮喘（包括哮喘惡化，3％vs4％），鼻衄（2％vs2％）
-預(yù)防：咳嗽（12％vs26％），鼻充血（11％vs20％）
●皮膚和皮下組織疾病（本品vs安慰劑）：
-治療：皮炎（包括過敏性和特應(yīng)性皮炎，1％vs2％）
●耳和迷路疾病（本品vs安慰劑）：
-治療：耳痛（1％vs<1％）
●眼部疾病（本品vs安慰劑）：
-治療：結(jié)膜炎（包括紅眼，眼睛分泌物和眼痛，1％vs<1％）
兒科治療研究報(bào)告的其他不良事件，之前與上述內(nèi)容一起以表格列出，現(xiàn)在不再滿足列于上述部分標(biāo)準(zhǔn)的如下：
●血液和淋巴系統(tǒng)疾病（本品vs安慰劑）：
-治療：淋巴結(jié)病（<1％vs1％）
●耳和迷路疾病（本品vs安慰劑）：
-治療：鼓膜疾病（<1％vs1％）
2.上市后經(jīng)驗(yàn)
在本品的批準(zhǔn)后使用過程中，已鑒定出以下不良事件。由于這些不良反應(yīng)是由一組不能確定人數(shù)的人群自發(fā)報(bào)告的，因此不可能準(zhǔn)確的估算出不良事件的發(fā)生頻率或確立不良事件與本品暴露之間的因果關(guān)系。
全身：臉部或舌部腫脹、變態(tài)反應(yīng)、過敏反應(yīng)/過敏樣反應(yīng)、體溫過低
皮膚：皮疹、皮炎、蕁麻疹、濕疹、中毒性表皮壞死溶解、Stevens-Johnson 綜合癥、多形性紅斑
消化系統(tǒng)：肝炎、肝功能檢查異常
心臟：心律失常
胃腸道：胃腸道出血、出血性結(jié)腸炎
神經(jīng)：癲癇發(fā)作
代謝：糖尿病惡化
精神：行為異常、譫妄，包括以下癥狀，如幻覺、易激動(dòng)、意識(shí)水平改變、意識(shí)模糊、夢(mèng)魘、妄想

●1.精神神經(jīng)性不良事件，流感可能會(huì)引起許多神經(jīng)和行為癥狀，包括幻覺、譫妄和行為異常，有些病例中，還會(huì)引發(fā)致命性結(jié)果。這些事件可能出現(xiàn)在腦炎或腦病背景下，但也可能出現(xiàn)在無明顯嚴(yán)重疾病的情況下。
●2.接受本品用藥的流感患者中，曾出現(xiàn)過導(dǎo)致受傷的譫妄和行為異常等上市后報(bào)告（主要來源于日本），有些病例還導(dǎo)致致命性結(jié)果。由于這些事件是在臨床用藥中自發(fā)報(bào)告的，因此，未進(jìn)行發(fā)生頻率的評(píng)估，但根據(jù)本品用藥數(shù)據(jù)，這些事件并非常見事件。主要在兒童患者中報(bào)告了這些事件，且通常為突發(fā)事件，并迅速消退。尚未確定本品對(duì)這些事件有無影響。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)流感患者的行為異常體征。如果出現(xiàn)精神神經(jīng)性癥狀，應(yīng)對(duì)每位患者進(jìn)行繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)獲益評(píng)價(jià)。
●3.尚無證據(jù)顯示磷酸奧司他韋對(duì)甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。
●4.奧司他韋對(duì)1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。
●5.奧司他韋對(duì)13歲以下兒童預(yù)防流感的安全性和有效性尚未確定。
●6.在健康狀況差或不穩(wěn)定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。
●7.在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預(yù)防流感的安全性和有效性尚不確定。
●8.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發(fā)癥發(fā)生率無差別。
●9.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應(yīng)影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對(duì)流感的預(yù)防作用僅在用藥時(shí)才具有。只有在可靠的流行病學(xué)資料顯示社區(qū)出現(xiàn)了感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預(yù)防流感。
●10.腎功能不全患者的劑量調(diào)整請(qǐng)參閱特殊人群用藥指導(dǎo)（見[藥代動(dòng)力學(xué)]和[用量用法]）。
●11.無腎功能衰竭兒童的藥物劑量的資料。
●12.沒有觀察到藥物對(duì)患者駕駛車輛或者操作機(jī)械的能力產(chǎn)生影響。但是必須考慮流感本身可能造成的影響。
●13.使用本品的流感患者，特別是兒童和青少年曾有驚厥和譫妄等類似神經(jīng)精神病學(xué)事件的報(bào)道。極少數(shù)情況下，這些事件會(huì)導(dǎo)致意外傷害。尚不清楚本品是否為導(dǎo)致這些事性的原因，在未服用本品的流感患者中也有該類事件的報(bào)道。3項(xiàng)獨(dú)立的大規(guī)模流行病學(xué)研究證實(shí)，與未服用本品的流感患者相比，服用本品的流感患者發(fā)生神經(jīng)精神病學(xué)事件的風(fēng)險(xiǎn)不會(huì)增加（見[不良反]上市后經(jīng)驗(yàn)）。應(yīng)對(duì)患者的異常行為征兆進(jìn)行密切觀察，特別是對(duì)兒童和青少年。
●14.重度皮膚反應(yīng)/過敏反應(yīng)，本品上市后經(jīng)驗(yàn)報(bào)告了過敏反應(yīng)和嚴(yán)重皮膚反應(yīng)，包括中毒性表皮壞死溶解、Stevens-Johnson綜合癥和多形性紅斑。如果出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)或懷疑出現(xiàn)過敏樣反應(yīng)，則應(yīng)停用磷酸奧司他韋，并進(jìn)行適當(dāng)治療。

妊娠
對(duì)大鼠和家兔進(jìn)行的動(dòng)物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項(xiàng)大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項(xiàng)研究出現(xiàn)未斷奶幼鼠的生長(zhǎng)遲滯，產(chǎn)程也延長(zhǎng)。
在對(duì)大鼠進(jìn)行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對(duì)大鼠生育能力產(chǎn)生影響。
大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母兔的15％-20％。
由于未對(duì)妊娠婦女使用本品進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)，來自上市后和回顧性觀察監(jiān)測(cè)報(bào)告的數(shù)據(jù)顯示了在患者人群中目前劑量方案的獲益。這些數(shù)據(jù)結(jié)合動(dòng)物研究結(jié)果不能證實(shí)本品對(duì)妊娠、胚/胎或產(chǎn)后發(fā)育有直接或間接的不良影響。且藥動(dòng)學(xué)分析結(jié)果顯示活性代謝物暴露量較低，因此孕婦應(yīng)用本品預(yù)防或治療流感時(shí)，不建議調(diào)整劑量。應(yīng)對(duì)現(xiàn)有安全性信息、流行病毒株的致病性和妊娠婦女的基本條件進(jìn)行評(píng)估，以確定妊娠婦女是否可以服用本品。
哺乳
對(duì)哺乳期大鼠，奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物可從乳汁中分泌。關(guān)于母親服用本品的母乳喂養(yǎng)嬰兒和奧司他韋分泌于人乳汁的資料非常有限。有限數(shù)據(jù)證明，奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物可于人乳汁中檢出，但是濃度非常低，對(duì)于嬰兒來說低于治療劑量。鑒于此，以及流行病毒株的致病性和哺乳母親的基本條件，可以考慮給予奧司他韋。

與流感疫苗的相互作用：尚無磷酸奧司他韋和減毒活流感疫苗相互作用的評(píng)估。但由于兩者之間可能存在相互作用，除非臨床需要，在使用減毒活流感疫苗兩周內(nèi)不應(yīng)服用磷酸奧司他韋，在服用磷酸奧司他韋后48小時(shí)內(nèi)不應(yīng)使用減毒活流感疫苗。因?yàn)榱姿釆W司他韋作為抗病毒藥物可能會(huì)抑制活疫苗病毒的復(fù)制。三價(jià)滅活流感疫苗可以在服用磷酸奧司他韋前后的任何時(shí)間使用。
藥理學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，磷酸奧司他韋和其它藥物之間基本上沒有顯著的具有臨床意義的相互作用。
磷酸奧司他韋被主要分布在肝臟的酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）。文獻(xiàn)中很少報(bào)道有與競(jìng)爭(zhēng)酯酶有關(guān)的藥物相互作用。奧司他韋和其活性代謝物的低蛋白結(jié)合率提示不可能發(fā)生與蛋白結(jié)合相關(guān)的藥物相互作用。
體外研究表明，磷酸奧司他韋或者其活性代謝物都不是P450混合功能氧化酶或葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的良好底物（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
與口服避孕藥之間無藥物相互作用的機(jī)制。
西咪替丁是細(xì)胞色素P-450同工酶的非特異性抑制劑，且能夠與堿性或者陽離子物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌，但對(duì)奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度無影響。因此，臨床上與胃內(nèi)pH（抗酸劑）改變相關(guān)的和與腎小管分泌途徑競(jìng)爭(zhēng)清除相關(guān)的藥物相互作用均不可能發(fā)生。但是尚無磷酸奧司他韋與抗酸劑相互作用的體內(nèi)研究。
與腎小管競(jìng)爭(zhēng)分泌相關(guān)的藥物相互作用不可能有重要的臨床意義，因?yàn)榇蟛糠炙幬锏陌踩秶^寬，磷酸奧司他韋活性代謝產(chǎn)物的排泄有腎小球?yàn)V過和腎小管分泌兩個(gè)途徑，而且這兩個(gè)途徑的清除能力是很大的。但與同樣由腎臟分泌且安全范圍窄的藥物（如氯磺丙尿、甲氨喋呤、保泰松）合用要慎重。
與丙磺舒合用，由于腎臟腎小管分泌的能力下降，導(dǎo)致活性代謝產(chǎn)物的機(jī)體利用度提高2倍。但由于活性代謝產(chǎn)物的安全范圍很寬，與丙磺舒合用時(shí)不需要調(diào)整藥物劑量。
與阿莫西林合用時(shí)不會(huì)改變兩藥的血漿濃度，表明陰離子途徑消除的競(jìng)爭(zhēng)作用不顯著。
上市后的監(jiān)測(cè)中有個(gè)案報(bào)道與更昔洛韋有相互作用，后者也通過腎小管分泌。
與撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）合用，奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物或撲熱息痛的血漿濃度均沒有改變。與撲熱息痛、乙酰水楊酸、西咪替丁、抗酸藥物（氫氧化鎂和氫氧化鋁和碳酸鈣）、華法林、金剛乙胺或金剛烷胺合用，奧司他韋及其活性代謝產(chǎn)物與這些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用沒有改變。
同時(shí)服用奧司他韋（75毫克，每日2次，共4天）和阿司匹林（單劑900毫克）未發(fā)現(xiàn)奧司他韋、其活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）或阿司匹林的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變。同時(shí)服用奧司他韋（單劑150毫克）和單劑含有氫氧化鋁和氫氧化鎂的抗酸藥物或單劑含有碳酸鈣的抗酸藥物未發(fā)現(xiàn)奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物（奧司他韋羧酸鹽）的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)發(fā)生改變。
在流感治療和流感預(yù)防的III期臨床研究中，磷酸奧司他韋曾和一些常用藥合用，如ACE抑制劑（依那普利，卡托普利），噻嗪類利尿劑（芐氟噻嗪），抗生素（青霉素，頭孢菌素，阿奇霉素，紅霉素，強(qiáng)力霉素），H2受體阻滯劑（雷尼替丁，西咪替丁），β受體阻滯劑（心得安），黃嘌呤類（茶堿），擬交感神經(jīng)藥（偽麻黃堿），阿片類（可待因），類固醇激素，吸入性支氣管擴(kuò)張劑和止痛劑（阿司匹林，布洛芬和撲熱息痛）。磷酸奧司他韋與這些藥物合用時(shí)沒有觀察到不良事件或使其發(fā)生率改變。

藥理作用
作用機(jī)制
磷酸奧司他韋是一種乙酯前藥，需要酯水解才能轉(zhuǎn)化成其活性形式，即磷酸奧司他韋酸。奧司他韋羧酸是流感病毒神經(jīng)絡(luò)氨酸酶（影響病毒顆粒的釋放）的抑制劑。在以熒光標(biāo)記的MUNANA （常規(guī)底物）為底物的神經(jīng)氨酸酶活性試驗(yàn)中，奧司他韋對(duì)甲型H1N1、H3N2和乙型流感臨床分離株的中位IC50值分別為2.5nM (0.93-4.16 nM, N=74)、0.96 nM(0.13-7.95 nM, Ne774)和60 nM (20-285 nM, N-256)。
抗毒活性
在細(xì)菌的培養(yǎng)試驗(yàn)中測(cè)定了奧司他韋羧酸對(duì)流感病毒實(shí)驗(yàn)室株和臨床分離株的抗病毒活性。在細(xì)胞培養(yǎng)中一致流感病毒所需的奧司他韋羧酸的濃度，會(huì)因所用試驗(yàn)方法和所測(cè)試病毒不同而出現(xiàn)很大差異，50％和90％有效濃度(ECso和EC)分別在0.0008uM- > 35μM之間和0.004μM- > 100μM之間。細(xì)胞培養(yǎng)中的抗病毒活性、神經(jīng)氨酸酶試驗(yàn)中的抑制活性及人體中對(duì)流感病毒復(fù)制的抑制作用之間的關(guān)系尚未確定。
耐藥性
細(xì)購培養(yǎng)試驗(yàn)：通過在細(xì)胞培養(yǎng)連續(xù)傳代病毒期間逐漸增加奧司他韋羧酸的濃度，已遴選出對(duì)奧司他韋羧酸敏感性降低的甲型流感分離株。流感病毒對(duì)奧司他韋羧酸敏感性降低，可能是由病毒的神經(jīng)氨酸酶和/或血凝素蛋白中的氨基酸發(fā)生置換突變所致。
在細(xì)胞培養(yǎng)中篩選出的與奧司他韋敏感性降低相關(guān)的血凝素 (HA)置換突變包括: H3N2病毒中的A11T、K173E和R453M,乙型流感病毒（山形系）中的H99Q。在某些情況下，會(huì)篩選出與已知的神經(jīng)氨酸酶耐藥置換結(jié)合的HA置換突變，HA置換可能有助于對(duì)奧司他韋的敏感性降低。但是，HA置換對(duì)奧司也韋在人體中的抗病毒活性的影響尚不清楚，且可能是毒株依賴性的。
對(duì)奧司他韋耐藥的甲型流感病毒的選擇在兒童中的發(fā)生率更高。在兒科治療研究中，檢測(cè)到的奧司也韋治療相關(guān)的甲型流感病毒HIN1和甲型流感病毒H3N2的耐藥發(fā)生事分別為37％-37％和3％-18％ (治療后臨床分離株分別為3/11-7/19和1/34-9/50)。病毒對(duì)奧司他韋的耐藥性選擇率以及這些利藥病毒的流行存在李節(jié)性和地域性差異。
在未接受奧司他韋治療的個(gè)體中，觀察到表達(dá)神經(jīng)氨酸酶耐藥相關(guān)的置換突變的季節(jié)性流行性流感毒株。在2008年美國(guó)流行的HIN1流感病毒分離株中，99％以上發(fā)現(xiàn)了奧司他韋耐藥相關(guān)的H275Y置換突變。2009年的H1N1流感病毒（“豬瘟”）幾乎都對(duì)磷酸奧司他韋敏感，但流行的耐藥變種的頻率可隨李節(jié)變化而變化。當(dāng)決定是否使用本品時(shí)，處方醫(yī)生應(yīng)考慮CDC提供的抗流感病毒藥物的敏感模式和治療效果信息。
表2與磷酸奧司他韋感性降低相關(guān)的神經(jīng)絡(luò)氨酸酶氨基酸置換突變
除非另有說明。所有編號(hào)均為N2
交叉耐藥性
在神經(jīng)氨酸酶生化分析中觀察到奧司他韋和扎那米韋之同存在交叉耐藥性。在N1亞型神經(jīng)氨酸酶中觀察到的奧司他韋耐藥相關(guān)置換突變H275Y(N1編號(hào))或N294S(N2編號(hào))。在N2亞型(N2編號(hào))中觀察到的奧司他韋耐藥相關(guān)置換突變E119V或N294S,與病毒對(duì)奧司他韋的敏感性降低有關(guān)，與病毒對(duì)扎那米韋的敬感性降低無關(guān)。在N1亞型神經(jīng)氨酸酶中觀察到的扎那米韋耐藥相關(guān)置賣突變Q136K和K150T，就在乙型流感病毒神經(jīng)氨酸酶中觀察到的扎那米書耐藥相關(guān)置換突變S250G，可導(dǎo)致病毒對(duì)扎那米韋的敏感性降低，但不會(huì)導(dǎo)致對(duì)奧司他韋的敬感性降低。在N2亞型中觀察到的奧司他韋相關(guān)置換突變R292K，以及在乙型流感病毒神經(jīng)氨酸酶中觀察到的奧司他韋相關(guān)置換突變I222T、D198E/N、 R371K或G402S，可導(dǎo)致病毒對(duì)奧司他韋和扎那米韋的敏感性降低。這些例子并不是交叉耐藥相關(guān)置換突變的詳盡清單，當(dāng)決定是否使用本品8時(shí)，處方醫(yī)生應(yīng)考慮CDC提供的抗流感病毒藥物的敏感模式盒治療效果信息。
目前尚未發(fā)現(xiàn)能導(dǎo)致神經(jīng)氨酸酶類抑制劑（奧司他韋、扎那米韋）和M2離子通道抑制劑(金剛烷胺、金剛乙胺)之間產(chǎn)生交叉耐藥性的單一氨基酸置換突變。然而，一株病毒可能會(huì)同時(shí)攜帶神經(jīng)氨酸酶抑制劑相關(guān)的神經(jīng)氨酸酶置換突變和M2離子通道抑制劑相關(guān)的M2置換突變，因此可能對(duì)這兩類抑制劑耐藥。交叉耐藥表型評(píng)估的臨床相關(guān)性尚來確定。
生殖毒性
在一項(xiàng)大鼠生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)中，雄性大鼠自交配前2周、交配期間并直至妊娠第6天給予奧可他韋50、250和1500mgkg/天，雄性大鼠自交配前、交配期間并直至交配后2周給藥，任何劑量下對(duì)生育力、交配行為和早期胚胎發(fā)育均未見影響。本試驗(yàn)最高劑量下奧司他韋羧酸全身暴露量(AUC-24h)約為人給予最大推薦劑量后的115倍。
妊娘大鼠和妊娠兔于器官形成期 (大鼠為妊娠第6至17天，免為妊娠第6至18天)經(jīng)口給予奧司他韋(大限為50、250和1500mg/kq/天，免為50、150和500mgkV天)。在大鼠中，在母體毒性劑量(1500mg/kq/天)下可見對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育的影響，包括輕微骨骼畸形發(fā)生率增加。全身藥物暴露量(基于奧司他書糧酸的AUC)為人最大推薦劑量(每天兩次，每次75mg)下暴露量的190倍。在免試驗(yàn)中，在母體毒性劑量(2 150mgko/天)可見對(duì)胚胎-胎仔發(fā)育的影響，包括輕微骨骼畸形和變異的發(fā)生率增加，全身藥物暴露量(基于奧司他韋羧酸的AUC)為人最大推薦劑量下暴露量的8倍。
在大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊振大鼠自器官形成期到妊娠晚期、分娩和哺乳期經(jīng)口給予奧司他韋50、250、500或1500mgkg/天，在母體毒性劑量下(1500mgkg/天)可見分晚時(shí)間延長(zhǎng)和子代存活率降低，在≤500mgko/天劑量下，未見對(duì)母體和子代發(fā)育的不良影的。全身藥物暴露量(基于奧司他韋羧酸的AUC)為人最大推薦劑量下暴露量的44倍。
致癌性
在小鼠和大民2年致癌性試驗(yàn)中，分別每天經(jīng)口給予前藥磷酸奧司他韋高達(dá)400和500mgkg.與對(duì)照組相比，前藥及其活性形式奧司他韋羧酸末見引起解瘤有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加。基于AUC比較，小鼠和大鼠中前藥的平均最大日暴露量分別約為臨床推薦劑量下人體暴露量的130和320倍，活性物質(zhì)奧司他韋羧酸暴露量的安全范圍分別為15和50倍。

吸收
口服給藥后，磷酸奧司他韋迅速被胃腸道吸收，經(jīng)肝臟或/和腸壁酯酶迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)。至少75％的口服劑量以活性代謝產(chǎn)物的形式進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)。相對(duì)于活性代謝物，少于5％的藥物以藥物前體的形式存在。活性代謝產(chǎn)物的血漿濃度與服用劑量成比例，并且不受進(jìn)食影響(見[用法用量])。
分布
人體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)的平均分布容積(Vss)約為23升。
對(duì)白鼬，大鼠和兔的研究顯示，藥物的活性代謝產(chǎn)物可以到達(dá)所有流感病毒感染的部位。研究顯示，口服磷酸奧司他韋后其活性代謝產(chǎn)物在肺、支氣管、肺泡灌洗液、鼻粘膜、中耳和氣管中均達(dá)到抗病毒的有效濃度水平。
活性代謝產(chǎn)物與人血漿蛋白的結(jié)合可以忽略不計(jì)(約為3％)。
代謝
磷酸奧司他韋由主要位于肝臟和腸壁的酯酶幾乎完全轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物(奧司他韋羧酸鹽)。磷酸奧司他韋或其活性代謝產(chǎn)物都不是主要細(xì)胞色素P450同工酶的底物或抑制劑，所以不會(huì)因?yàn)閷?duì)這些酶競(jìng)爭(zhēng)而引發(fā)藥物間相互作用。
清除
吸收的奧司他韋主要通過轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物而清除(＞90％)。活性代謝產(chǎn)物不再被進(jìn)一步代謝，而是由尿排泄。活性代謝產(chǎn)物達(dá)到峰濃度后，血漿濃度下降半衰期為6～10小時(shí)。超過99％的活性代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。腎臟的清除率(18.8升/小時(shí))超過腎小球?yàn)V過率(7.5升/小時(shí))，表明除了腎小球?yàn)V過外，還有腎小管分泌這一途徑。口服放射性物質(zhì)標(biāo)記的藥物研究表明少于20％的劑量由糞便排出。
特殊人群藥代動(dòng)力學(xué)：
腎功能不全患者
流感治療：對(duì)肌酐清除率大于60ml/分鐘的患者不必調(diào)整劑量。對(duì)肌酐清除率大于10m/分鐘但不大于30m/分鐘者，推器使用劑量成少為每次30mg,每日兩次，共5天。每次30mg,每日兩次，共5天。對(duì)肌酐清除事大于10mV分鐘但不大于30ml/分鐘者，推薦使用劑量減少為每次30mg,每日一次，共5天。對(duì)于定期血液透析患者，如果在透析問期流感癥狀在48小時(shí)內(nèi)加重，可在透析開始前給予30mg的起始劑量。為了維持治療水平的血藥濃度，應(yīng)在每次透析結(jié)束后給予30mg劑量。對(duì)于做膜透析患者，建議在透析開始前給予本品30mg,之后每5天給藥30mg治療(見[用法用]和[注意事項(xiàng)])。尚末研究員奧司他韋在不進(jìn)行遺析的終末期腎病(即肌肝清除率<10mW分鐘)患者中的藥代動(dòng)力學(xué)。因此，不能對(duì)這類患者的用藥劑量提供建議。
肝功能不全患者
體外研究表明。肝功能不全患者并沒有像預(yù)期那樣表現(xiàn)出體內(nèi)奧司他韋水平顯著增高成其活性代謝產(chǎn)物水平顯著降低(見[用法用量] )。
老年人
給予相同劑量的磷酸奧司他韋，老年人(年齡在65 - 78歲之司)的穩(wěn)態(tài)活性代謝產(chǎn)物的機(jī)體利用度同青年人相比高25-35％，而老年人和青年人的藥物半衰期相似。考慮到機(jī)體的利用度和耐受性，老年人不必調(diào)整劑量(見[用法用量])。
小于或等于1歲的兒童
在1-16歲兒童中進(jìn)行了單劑量奧司他韋的藥代動(dòng)力學(xué)研究。在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中對(duì)3-12歲兒童進(jìn)行了小樣本多劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果表明按體重計(jì)算，年輕患者對(duì)奧司他韋和其活性代謝產(chǎn)物的清除均較成人快。所以在始定mg/kg的劑量下，兒童的暴露量低。兒童2mg/千克的劑量以及30mg或45mg的單位劑量，與成人75mg膠囊(約1mg/千克)劑量的奧司他韋羧酸鹽暴露量相當(dāng)。12歲以上兒童的奧司他韋的藥代動(dòng)力學(xué)與成人相似。
無腎功能衰竭兒童的藥物代謝資料。