1、低鈉血癥
用于治療臨床上明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥（血清鈉濃度＜125mEq/L，或低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限液治療效果不佳），包括伴有心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌異常綜合征(SIADH)的患者。
重要限制事項
需要緊急升高血鈉以預防或治療嚴重神經系統癥狀的患者不應使用本品進行治療。
尚未確定使用本品使血清鈉濃度升高后對癥狀改善的益處。
2、心力衰竭引起的體液潴留
用于袢利尿劑等其他利尿劑治療效果不理想的心力衰竭引起的體液潴留。
本品可與其他利尿劑（袢利尿劑、噻嗪類利尿劑、抗醛固酮制劑）合并應用。但沒有與人心房利鈉肽(hANP)合并應用的經驗。

1.成人常用劑量
由于過快糾正低鈉血癥可引起滲透性脫髓鞘作用，導致構音障礙、緘默癥、吞咽因難、昏睡、情感變化、痙攣性四肢癱瘓、癲癇發作、昏迷和死亡，因此患者的開始給藥和再次開始給藥治療應在醫院內進行，服藥當日應多次監測血清鈉濃度，以評估其對治療的反應。
(1)治療低鈉血癥
本品通常的起始劑量是15mg、每日1次，餐前餐后服藥均可。根據需要，服藥至少24小時以后，可將服用劑量增加至30mg，每日1次，最大可增加至60mg，每日1次，以升高血清鈉濃度，為降低肝損害的風險，服用本品不得超過30天。
在初次服藥和增加劑量期間，要經常監測血清電解質和血容量的變化情況。避免在治療最初的24小時內限制液體攝入。指導服用本品的患者，口渴時應及時攝入液體。
患者停止服用本品后，應指導患者重新限制液體攝入，并對患者的血清鈉濃度以及血容量的變化進行監測。
如果血清鈉不能得到適當的改善，應考慮用其他治療方法替換托伐普坦治療或者在托伐普坦治療的基礎上再增加其他治療。對于血清鈉濃度有適當改善的患者，應該定期監測其基礎疾病和血清鈉濃度，以評價是否需要進一步給予托伐普坦治療。在低鈉血癥的情況下，治療持續時間取決于基礎疾病及其治療情況。預計托伐普坦治療可持續至基礎疾病得到妥當治療或者低鈉血癥不再是一個臨床問題為止。
(2)治療心力衰竭引起的體液潴留
每次15mg，每日1次。
用藥注意事項如下：
1.因本制劑增加水排泄，但不增加鈉排泄，所以可以與其他利尿劑合并應用。
2.服用本制劑初期，因過度利尿可能會出現脫水、高鈉血癥等不良反應，所以應觀察患者的口渴感等狀態，指導患者適當補充水分，并多次測量體重、血壓、心率、尿量等。
3.體液潴留所見消失時，應停止服藥。癥狀消失后維持治療的有效性尚未確認。
4.恢復目標體重（體液潴留狀態被良好控制時的體重）后，不能繼續服藥。本品在日本進行的臨床試驗中，沒有服藥2周以上的用藥經驗；本品在中國進行的臨床試驗中，用藥時間為7天。
5.用藥后體液潴留狀態沒有改善時，不能繼續服藥。
6.對于血清鈉濃度低于125mEq/L，且判定為不期望迅速降低循環血量的患者，建議從半量(7.5mg)開始服用。血清鈉濃度急速升高有導致滲透性脫髓鞘的危險（見注意事項）。
7.口渴感持續存在時，應考慮減量。
8.建議避免與CYP3A4抑制劑（伊曲康唑、克拉霉素等）合并應用，必須合并應用時，應考慮減少本制劑用量或從低劑量開始服用（參見藥物相互作用）。
9.為避免夜間排尿，建議上午服用。
10.有嚴重冠狀動脈疾病或腦血管疾病的患者及老年人慎用本品。藥物導致迅速利尿時，使循環血量迅速減少、血液濃縮，可能誘發血栓性疾病。
11.高鉀血癥患者慎用本品。本制劑的排水利尿作用可能會使高鉀血癥加重（見注意事項）。
12.有嚴重腎臟疾病的患者慎用本品。利尿作用引起的腎血流量減少可能使腎功能惡化。
13.本制劑服用初期，可能會出現嚴重的肝損傷，因此在服藥前應進行肝功能檢查，且在服藥后的2周內進行多次肝功能檢查，需要繼續服藥時，也應適當監測肝功能。
意識障礙時，可能影響適當的水分補充。有肝性腦病或有肝性腦病既往史的患者慎用本品。
2.特殊人群
本品不需要根據患者的年齡、性別、種族、心功能情況、輕度或中度肝功能損傷情況調整用量。
腎功能損傷
對于伴有輕度至重度腎功能損害（肌酣清除率：10～79mL/min）的低血鈉癥患者，不需要根據腎功能調整劑量。沒有肌酸酐清除率(CrCl)＜10ml/min或正在接受透析患者服用托伐普坦的臨床試驗數據。由于在腎功能水平很低時托伐普坦很可能會失去在血清鈉濃度上表現出的藥效，因此不推薦給CrCl＜10ml/min的患者使用托伐普坦。預期對無尿的患者沒有獲益，本品不能用于無尿的患者。
肝功能損傷
在低鈉血癥的研究中，發現中度或重度肝損傷降低托伐普坦的清除率、并增加托伐普坦的分布容積，然而并未達到具有臨床意義的程度。
3.與CYP3A抑制劑、CYP3A誘導劑及P糖蛋白抑制劑的合并應用
CYP3A抑制劑
因托伐普坦通過CYP3A代謝，與強效CYP3A抑制劑合并應用時，可致托伐普坦血藥濃度明顯增高（增高5倍）。與中效CYP3A抑制劑合用對托伐普坦暴露量的影響尚未評估。避免將本品和中效CYP3A抑制劑合并應用。
CYP3A誘導劑
本品與強效CYP3A誘導劑（如利福平）合并應用可使托伐普坦血漿藥物濃度降低85％。因此，在推薦劑量下可能無法得到本品的預期臨床療效。應根據患者的反應性調整劑量。
P糖蛋白抑制劑
托伐普坦是P糖蛋白的作用底物，本品與P糖蛋白抑制劑（環孢素等）合并應用時，需要減少本品的用量。

托伐普坦片的不良反應資料來自臨床試驗中的數據，由于臨床試驗是在多種不同條件下進行的，一個藥物臨床試驗觀察到的不良反應發生率不能和另一個藥物臨床試驗進行直接地比較，而且也不能夠反映實際的不良反應發生率。但是，從這些臨床試驗所獲得的不良事件信息，可以幫助確定藥物使用相關不良事件，并推測其發生率。
1、低鈉血癥
(1)國外臨床試驗數據
在歐美進行的安慰劑對照多次給藥臨床試驗中，607例低鈉血癥患者(血清鈉濃度＜135mEq/L)服用了托伐普坦片。患者平均年齡為62歲，70％患者為男性，白種人占82％。服用托伐普坦的患者中，189例血清鈉濃度＜130mEq/L，52例＜125mEq/L。從低鈉血癥患者的病因組成看，68％為心力衰竭、17％為肝硬化、16％為SIADH和其它。在這些患者中，有223例按照推薦的劑量調整方法服用了藥物（根據需要，將劑量從15mg漸增至60mg以升高血清鈉濃度）。
總計有超過4000例患者在開放或安慰劑對照臨床試驗中接受了托伐普坦的治療。其中650例為低鈉血癥患者，低鈉血癥患者中，約219例服用本品6個月以上。
在兩項以低鈉血癥患者為受試者的安慰劑對照臨床試驗中（服藥30天），托伐普坦用法為15～60mg、每日1次，最常見的不良反應（發生率高于安慰劑5％以上）包括口渴、口干、乏力、便秘、尿頻或多尿以及高血糖。在這些試驗中，托伐普坦組的10％（23/223例）、安慰劑組的12％（26/220例）的患者因不良事件中止服藥。導致停藥的不良反應在托伐普坦組的發生率均沒有超過1％。
表1列出了在兩項以低鈉血癥患者(血清鈉濃度＜135mEq/L)為受試者的為期30天的雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，托伐普坦組與安慰劑對照組相比發生率＞2％的不良反應。服用托伐普坦的患者例數為223例（起始劑量15mg，根據需要，漸增至30mg和60mg以升高血清鈉濃度）。因不良事件導致死亡的發生率在托伐普坦組和安慰劑組均為6％。
表1 以低鈉血癥患者為受試者的安慰劑雙盲對照臨床試驗中，托伐普坦組發生率高于安慰劑組2％以上的不良反應
系統的器官分類
MedDRA首選術語 托伐普坦
15mg/日～60mg/日
(N=223)
N(％) 安慰劑組
(N=220)
N(％)
胃腸道不適
口干 28(13) 9(4)
便秘 16(7) 4(2)
全身性疾病及給藥部位各種反應
口渴a 35(16) 11(5)
無力 19(9) 9(4)
發熱 9(4) 2(1)
代謝與營養類疾病
高血糖b 14(6) 2(1)
食欲不振c 8(4) 2(1)
腎臟和泌尿系統疾病
尿頻或多尿d 25(11) 7(3)
注：a煩渴，b糖尿病，c食欲減退，d尿排出量增加，尿急，夜尿
以伴有心衰惡化的低鈉血癥患者(475例，血清鈉濃度＜135mEq/L)為受試者的雙盲、安慰劑對照臨床試驗中（平均療程9個月），托伐普坦組的不良反應發生率比安慰劑組高2％以上的不良反應有：死亡（托伐普坦組42％，安慰劑組38％）、惡心（托伐普坦組21％，安慰劑組16％）、口渴(托伐普坦組12％，安慰劑組2％)、口干(托伐普坦組7％，安慰劑組2％)、多尿或尿頻(托伐普坦組4％，安慰劑組1％)。
肝硬化患者的胃腸道出血
在以低鈉血癥患者為受試者的臨床試驗中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦組63例受試者中有6例（10％）、53例安慰劑組中有1例（2％）出現了胃腸道出血。
在安慰劑對照的雙盲試驗中（托伐普坦組607例，安慰劑組518例），服用本品的低鈉血癥患者中發生率低于2％、且高于安慰劑組的不良反應，以及以低鈉血癥患者為受試者的非對照試驗中（111例），發生率低于2％、標簽等沒有記錄的不良反應如下：
血液系統和淋巴系統疾病：彌散性的血管內凝血
心血管系統疾病：心內血栓，心室纖顫
實驗室檢查：凝血酶原時間延長
胃腸疾病：缺血性結腸炎
代謝和營養疾病：糖尿病性酮癥酸中毒
各種肌肉骨骼和結締組織疾病：橫紋肌溶解
神經系統疾病：腦血管意外
腎臟和泌尿疾病：尿道出血
生殖系統和乳房疾病（女性）：陰道出血
呼吸系統、胸及縱隔疾病：肺栓塞，呼吸衰竭
血管疾病：深靜脈血栓
(2)中國臨床試驗數據
在中國進行的以多種原因(包括心力衰竭、肝硬化伴腹水或下肢水腫、SIADH及其它)引起的非低容量性、非急性低鈉血癥患者為對象，隨機、雙盲、多中心、安慰劑平行對照臨床研究中，評價了在常規治療基礎上聯合托伐普坦片(15～60mg/日，7天)的有效性和安全性。托伐普坦組常見的不良反應(發生率≥5％)為基于藥理作用的口干和口渴。此外，托伐普坦組其他不良反應(發生率≥3％)有血鈉升高、頭暈及尿頻。不良反應嚴重程度大多數為輕度或中度，具體情況見表2。
表2 發生率≥3％的不良反應
不良反應 安慰劑組(N=119) 托伐普坦組(N=122)
例數 例次 發生率(％) 例數 例次 發生率(％)
口干 7 8 5.88 25 26 20.49
口渴 3 3 2.52 19 20 15.57
血鈉升高* 0 0 0.00 6 8 4.92
頭暈 2 2 1.68 5 5 4.10
尿頻 0 0 0.00 4 4 3.28
N：病例數；
*：血鈉值高于正常范圍。
本試驗共有12例受試者嚴重不良事件，其中托伐普坦組為8例、9例次，分別為呼吸衰竭2例次，粒細胞缺乏癥、腸阻塞、上消化道出血、肝腎綜合征、淋巴腫瘤、肝腎衰竭及休克各1例次；安慰劑組為4例、5例次，分別為心力衰竭、急性心力衰竭、上消化道出血、多器官衰竭、藥疹各1例次。托伐普坦組的1例次粒細胞缺乏研究者考慮與試驗藥物可能有關，但經治療病情緩解，并順利完成試驗，余者均與試驗藥物無關。
2、心力衰竭引起的體液潴留
(1)國外臨床研究數據
在日本進行的以心力衰竭引起的體液潴留患者為對象的臨床試驗中，安全性分析集213例，有143例（67.1％）出現了包括實驗室檢查異常的不良反應。主要為口渴65人次（30.5％）、BUN升高28人次（131.1％）、血尿酸升高20人次（9.4％）等。
重要不良反應
1.腎衰竭（＜1％）：因可能會出現腎衰竭等嚴重腎疾病，應給予密切觀察，出現異常時，應立即停藥，并給予適當處置。
2.血栓性疾病（＜1％）：因快速利尿引起的血液濃縮，可能誘發血栓及血栓性疾病，因此應給予密切觀察，出現異常時，停藥并給予適當處置。
3.高鈉血癥(1％～5％)：本制劑的排水利尿作用使血液濃縮，可能出現高鈉血癥，有時會伴有意識障礙。服藥期間，應注意觀察飲水量、尿量、血清鈉濃度及口渴、脫水等癥狀。出現持續性口渴、脫水等癥狀時，應減少本制劑用量或停藥，根據癥狀，給予補充水分(輸液)等的適當處置。另外，血清鈉濃度升高超過正常范圍時，應立即停藥，并根據癥狀，給予補充水分(輸液)等的適當處置。(參見[注意事項])
4)肝損傷(≥5％)：因可能出現伴有AST(GOT)、ALT(GPT)γ-GTP、Al-P、膽紅素等升高的肝損傷，應密切觀察，出現異常時，立即停藥并給予適當的處置。在肝功能恢復之前，應多次進行血液檢查(參見[注意事項])。
5)休克、過敏(發生率不明*)：可能出現休克、過敏(全身發紅、血壓下降、呼吸困難等)，應密切觀察，出現異常時，立即停藥并給予適當的處置。
6)血壓過低(發生率不明*)、心室纖顫(發生率不明*)、室性心動過速(＜1％)：可能出現血壓過低、心室纖顫、室性心動過速，出現異常時，立即停藥并給予適當的處置。
7)肝性腦病(＜1％)肝硬化患者可能出現伴有意識障礙的肝性腦病，應密切觀察，出現異常時，立即停藥并給予適當的處置。另外，肝性腦病主要發生于肝硬化引起的體液潴留患者，這些患者服藥時，應密切觀察意識障礙等臨床癥狀。
8)全血細胞減少癥、血小板減少癥(發生率不明*)
由于患者在服用本品治療期間可能發生全血細胞減少癥和血小板減少癥，因而需要對患者進行監測。如發現任何異常，應對患者采取適當的措施，例如：停藥。
表3 其他不良反應
種類/發生率 ≥5％ 1％～5％ ＜1％
神經精神系統 頭痛、頭暈 失眠 暈厥、意識喪失、睡眠障礙、嗜睡、多寐、發作性睡病、注意力障礙、感覺遲鈍、肌肉不自主收縮、感覺異常、焦慮、抑郁癥、性欲減退、神經質、驚恐發作
消化系統 口干、便秘 食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、味覺障礙、消化不良、腹痛、腹脹 胃食管返流病、食管炎、食管裂孔疝、腹部不適、上腹不適、唇干、脹氣、腸胃炎、胃炎、胃腸疾病、憩室炎、結腸息肉、吞咽困難、胃腸活動障礙、舌痛、舌苔、舌變色、唇炎、口腔炎、口腔感覺減退、臍疝、食欲增加、口臭、痔瘡
心血管系統 / 血壓升高、血壓降低、心悸 心動過速、期外收縮、心律失常、體位性低血壓、血壓不穩
血液 / / 貧血、血紅蛋白下降、平均血細胞壓積增加、血小板減少、白細胞增多、嗜酸性粒細胞增多
代謝 血尿酸升高 脫水、高鉀血癥、糖尿病、高血糖、血脂異常、痛風 血滲透壓升高、低血容量癥、低血鉀、高血鈣、低血鈉、低血糖、低血磷、肌酸激酶水平(CPK)升高
腎臟及泌尿系統 尿頻、多尿癥、血肌酐升高 腎區疼痛、BUN升高、腎功能損傷、尿潛血 尿滲透壓下降、尿失禁、尿急、尿痛、尿潴留、少尿、尿路感染、膀胱疼痛、腎結石、胱抑制素C水平升高
過敏反應 / 皮疹、瘙癢 蕁麻疹
皮膚 / 皮膚干燥 脫發、痔瘡、皮炎、色素沉著、甲病、大量出汗、少汗、盜汗
呼吸系統 / 咳嗽、呼吸困難 鼻咽炎、上呼吸道感染、扁桃體炎、鼻竇炎、哮喘、支氣管炎、口咽疼痛、咽干、鼻干、鼻衄、發聲困難
眼科 / / 干眼、青光眼、視力模糊、結膜出血
其他 疲勞、多飲* 體重波動（增重或減重）、乏力、全身乏力、水腫、肌痛、肌痙攣、胸痛 背痛、關節痛、四肢疼痛、疼痛、脅肋疼痛、寒冷感、發熱、潮熱、粘膜干燥、病毒感染、念珠菌病、真菌感染、肌肉僵硬、關節腫脹、勃起功能障礙、月經過多、月經不調、乳腺囊腫、易激惹、乳酸脫氫酶水平(LDH)升高、耳鳴
*：因是自發報告或其他國家發生的不良反應，所以發生率不明。
(2)中國臨床試驗數據
以心力衰竭引起的體液潴留患者為對象的Ⅲ期臨床試驗中，124例服用了托伐普坦片，41例出現了不良反應（33.1％），主要為口干17例（13.7％）。

下述情況下禁止使用本品：
1.對本品任何成分或類似化合物有過敏史的患者。
2.急需快速升高血清鈉濃度
尚未進行本品對急需快速升高血清鈉作用的研究。
3.患者對口渴不能感知或不能對口渴產生正常反應
對于不能自主調節自身體液平衡的患者，會導致血清鈉糾正過快、高鈉血癥以及血容量不足的風險增加。
4.無尿的患者
對于無尿的患者，預期沒有臨床療效。
5.低容量性低鈉血癥
有使低容量情況惡化的風險，包括有低血壓和腎功能衰竭并發癥時，弊大于利。
6.高鈉血癥患者
本品的排水利尿作用有可能使高鈉血癥加重。
7.難以給予適當補水的肝性腦病患者
因不能適當補水，使循環血量減少，可能會出現高鈉血癥及脫水。
8.與強效CYP3A抑制劑合并應用
與酮康唑200mg合并應用后，托伐普坦的暴露量升高了5倍。如果增加用量，托伐普坦暴露量可能進一步升高。目前還沒有充分的經驗來明確與諸如克拉霉素、酮康唑、依曲康唑、利托那韋、茚地那韋、尼菲那韋、沙奎那韋、奈法唑酮和泰利霉素等強效CYP3A抑制劑合并應用時如何調整劑量才能安全地使用托伐普坦。
9.常染色體顯性遺傳多囊腎病患者
托伐普坦可導致嚴重和潛在的致命性肝損傷。除了FDA批準的ADPKD患者風險評估和減輕策略之外，不應該使用托伐普坦治療ADPKD患者。

1.過快糾正血清鈉濃度會導致嚴重的神經系統后遺癥(參見警示語)
(注意：僅適用低鈉血癥)
過快糾正低鈉血癥的血清鈉濃度(例如，升高速度＞12mEq/L/24小時)有發生滲透性脫髓鞘綜合征的風險。滲透性脫髓鞘可引起構音障礙、緘默癥、吞咽因難、昏睡、情感變化、痙攣性四肢癱瘓、癲癇發作、昏迷和死亡。對于嚴重營養不良、酒精中毒及晚期肝病等易發生滲透性脫髓鞘的患者，建議減慢血清鈉的糾正速度。在一項托伐普坦起始劑量為15mg、每日1次的劑量遞增對照臨床試驗中，托伐普坦組有7％血清鈉濃度＜130mEq/L的受試者，在服藥后8小時血清鈉濃度升高了8mEq/L以上；2％受試者服藥后24小時的血清鈉濃度升高12mEq/L以上。安慰劑組中，1％的血清鈉濃度＜130mEq/L受試者服藥后8小時血清鈉濃度升高8mEq/L以上，但沒有受試者服藥后24小時血清鈉濃度升高超過12mEq/L。盡管在這些研究中沒有出現滲透性脫髓鞘綜合征及相關的神經系統后遺癥，但有報告指出血清鈉濃度糾正過快會出現這些癥狀。對于正在服用本品的患者，尤其是服藥初期及增加劑量后，應注意觀察血清鈉濃度和神經系統癥狀。SIADH或基線血清鈉濃度極低的患者如果過快糾正血清鈉濃度則風險更高。對于服用本品血清鈉濃度升高過快的患者，需要停止或中斷服藥，并應考慮給予低滲液體。服用本品的24小時內若限制液體攝入，可能會導致血清鈉濃度糾正過快，一般應該避免這種限制。
2.肝毒性(參見警示語)
在一項常染色體顯性多囊腎病患者長期并且以高于低鈉血癥的劑量服用托伐普坦的研究中，觀察到托伐普坦引起的肝損傷。研究中，3名使用托伐普坦的患者被觀察到同時出現臨床顯著的血清谷丙轉氨酶(ALT)升高(大于正常值上限3倍)和血清總膽紅素升高(大于正常值上限2倍)。另外，托伐普坦組有4.4％(42/958例)的患者被觀察到ALT顯著升高，而安慰劑組是1.0％(5/484例)。絕大多數肝酶異常在開始治療的18個月內被發現。停止使用托伐普坦后，這些升高的指標大部分逐漸好轉。這些發現提示，托伐普坦有可能引起不可逆的、致命的肝損傷。
在常染色體顯性遺傳多囊腎病(ADPKD)患者使用托伐普坦的上市后經驗中，有急性損傷導致肝衰竭需要進行肝移植的報道。在FDA批準的ADPKD患者風險評估和減輕策略之外，不應使用托伐普坦治療ADPKD患者。
在托伐普坦的其它研究中-包括用以獲得本說明書中適應癥的研究，未發現肝損傷的發生高于安慰劑。然而，這些結果并不能夠排除按本適應癥使用托伐普坦的患者發生類似肝損傷的可能性。
為降低顯著或不可逆肝損傷的風險，應該在開始服藥的2周內進行多次肝功能檢查。如需要繼續服藥時，也應適當監測肝功能。如正在服用托伐普坦的患者報告有疲勞、厭食、上腹不適、小便顏色異常變深或黃疸等可能預示肝損傷或肝損傷惡化的癥狀，應立即進行肝功能檢測。如懷疑發生肝損傷或肝損傷的惡化，應立即停用托伐普坦，并進行適當的治療和研究其發生的原因。肝損傷患者不能再次使用托伐普坦，除非確定肝損傷的發生與使用托伐普坦無關。
3.肝硬化
在以低鈉血癥患者為受試者的臨床試驗中，伴有肝硬化的患者服用了托伐普坦，托伐普坦組63例受試者中有6例(10％)、53例安慰劑組中有1例(2％)出現了胃腸道出血。對于肝硬化患者，只有判定治療獲益大于風險時才能使用本品。
4.脫水及血容量不足
服用托伐普坦片后，可出現明顯排水利尿作用，一般情況下通過攝入液體可以削弱其影響。尤其是正在使用利尿劑或限制液體攝入而可能存在血容量不足的患者，服用托伐普坦片有發生脫水和血容量不足的可能性。在一項低鈉血癥患者連續服用托伐普坦或安慰劑的對照臨床試驗中，脫水的發生率托伐普坦組(607例)為3.3％，安慰劑組為1.5％。對于服用本品后出現醫學上明顯的血容量不足的體征或癥狀的患者，應中斷或停止服藥治療，并應密切關注生命體征、液體平衡以及電解質，提供支持治療。在服用本品期間，限制液體攝入會增加發生脫水和血容量不足的風險。當出現口渴、脫水時，應指導患者補充水分。
5.高滲鹽水的合并應用
尚無本品和高滲鹽水合并應用的經驗。不推薦與高滲鹽水合并應用。
6.高鉀血癥或升高血清鉀濃度的藥物
本品的排水利尿作用，引起循環血量減少、血清鉀濃度升高，可能誘發心室纖顫、室性心動過速。因此對于正在使用升高血清鉀濃度藥物的患者或血清鉀濃度＞5mEq/L的患者，服藥開始后應監測血清鉀濃度。
7.排尿困難
必須確保排尿量。有部分排尿困難的患者，例如前列腺肥大或者有排尿疾患的患者發生急性尿潴留的風險升高。
8.糖尿病
血糖濃度升高的糖尿病患者(例如超過300mg/dl)可能出現假性低鈉血癥。在托伐普坦治療之前和治療期間應排除這種情況。
托伐普坦可能引起高血糖。因此，接受托伐普坦治療的糖尿病患者應謹慎管理。尤其那些沒有得到很好控制Ⅱ型糖尿病患者。
9.乳糖和半乳糖不耐受
本品含有輔料乳糖，有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、缺少乳糖酶或者葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者不應服用本品。
10.肝性腦病
肝硬化患者可能出現伴有意識障礙的肝性腦病，應注意觀察，若出現異常應停止服用托伐普坦，并給予適當的處置。
11.本品在服用后24小時內利尿作用較強，因此，至少在服用后4～6小時以及8～12小時測定血清鈉濃度。服藥次日起至1周內每天測定，此后繼續服藥時也應適當監測血清鈉濃度。
12.血清鈉濃度低于125mEq/L的患者服藥時，由于血清鈉濃度急速升高有導致滲透性脫髓鞘的危險，因此在24小時內血清鈉濃度升高超過12mEq/L時，應停止服藥。
13.因可能會出現頭暈等，應注意防止跌到。另外，從事高空作業、機動車駕駛等危險工作時，應注意避免發生危險。
14.運動員慎用
15.使用注意事項
交付藥物時，應指導患者將藥物從PTP包裝內取出后服用。有報告稱，患者因誤服PTP包裝后，被其堅硬角部刺破食管粘膜，甚至發生穿孔、縱膈炎等嚴重合并癥。

本制劑主要肝臟代謝，酶CYP3A4代謝。另外，本制劑是P糖蛋白的底物，同時對P糖蛋白有抑制作用。（參見[藥代動力學]）
合并用藥注意事項（本品與以下藥物或者實物合并使用時應注意）
1.合并用藥對托伐普坦的影響
(1)酮康唑及其它強效CYP3A抑制劑
托伐普坦主要通過CYP3A代謝。酮康唑是強效CYP3A抑制劑，也是P糖蛋白抑制劑，托伐普坦與酮康唑200mg/日合并應用后，可致托伐普坦的暴露量增加5倍。本品與酮康唑400mg/日或其它強效CYP3A抑制劑(如克拉霉素、伊曲康唑、泰利霉素、沙奎那韋、尼非那韋、利托那韋、奈法唑酮)的最高劑量聯合應用，托伐普坦的暴露量將會進一步增高。因此，本品不能與強效CYP3A抑制劑聯合應用。
(2)中效CYP3A抑制劑
尚未對中效CYP3A抑制劑（如紅霉素、氟康唑、阿瑞匹坦、地爾硫卓、維拉帕米）與托伐普坦合并應用對托伐普坦暴露量的影響進行研究。可以預料中效CYP3A抑制劑和托伐普坦合并應用會增加托伐普坦的暴露量。因此，一般應避免本品與中效CYP3A抑制劑合并應用。
（3）西柚汁
服用托伐普坦時如引用西柚汁，托伐普坦的暴露量升高1.8倍。
（4）P糖蛋白的抑制劑
環孢素等P糖蛋白抑制劑，可抑制托伐普坦的排泄，可能使本制劑的血漿濃度升高，在聯合用藥時，應根據療效減少托伐普坦的用量。
(5)利福平及其它CYP3A誘導劑
利福平是CYP3A和P糖蛋白的誘導劑。與利福平合并應用后，托伐普坦的暴露量降低85％。因此，常用劑量的托伐普坦與利福平或其它誘導劑（利福布汀、利福噴汀、巴比妥類藥物、苯妥英、卡馬西平、貫葉連翹等）合并應用，可能觀察不到通常劑量下托伐普坦的臨床療效，此時應該增加托伐普坦劑量。
（6）洛伐他丁，地高辛、呋塞米和氫氯噻嗪
與洛伐他丁，地高辛，呋塞米，氫氯噻嗪合并應用后，托伐普坦的暴露量降低85％。因此，常用劑量的托伐普坦與利福平或其他誘導劑（利福布丁、利福噴丁、巴比妥類藥物、苯妥英、卡馬西平、貫葉連翹等）合并應用，可能觀察不到通常劑量下托伐普坦的臨床療效，此時應該增加托伐普坦的劑量。
2.托伐普坦對其它藥物的影響
(1)地高辛
地高辛是P糖蛋白的底物，而托伐普坦是P糖蛋白的抑制劑，托伐普坦和地高辛合并應用，可置地高辛的暴露量升高1.3倍，使地高辛的作用增強。
(2)華法林、胺碘酮、呋塞米、氫氯噻嗪
與托伐普坦合并應用，華法林、呋寨米、氫氯噻嗪、胺碘酮(或其活性代謝物，去乙胺碘酮)的藥代動力學沒有明顯變化。
(3)洛伐他汀
托伐普坦是CYP3A的弱抑制劑。洛伐他汀與托伐普坦合并應用后，洛伐他汀和活性代謝物洛伐他汀-?羥化物的暴露量分別升高1.4倍和1.3倍，但臨床上沒有明顯變化。
3.藥效學的相互作用
(1)呋塞米和氫氯噻嗪：與呋塞米和氫氯噻嗪比較，服用托伐普坦后的24小時尿最多、排尿速度快。托伐普坦與呋塞米和氫氯噻嗪合并應用時，24小時尿量、排尿速度與單獨服用托伐普坦時相同。
(2)鉀制劑或影響血鉀的藥物：與鉀制劑，保鉀利尿劑(螺內酯、氨本蝶啶等)，抗醛固酮制劑(依普利酮等)，血管緊張素轉換酶抑制劑(馬來酸依那普利等)，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(氯沙坦鉀等)，腎素抑制劑(富馬酸阿利吉侖等)合用時，可能導致血清鉀濃度升高，應注意監測血清鉀濃度。
(3)加壓素衍生物(醋酸去氨加壓素水合物等)：本制劑有加壓素V2受體拮抗作用，可能抑制血管內皮細胞釋放血管性血友病因子，可能使加壓素衍生物的止血作用減弱。

健康受試者進行的試驗中，托伐普坦單次口服劑量高達480mg、以及連續口服5天、300mg/日，結果均顯示本品耐受性良好。對于托伐普坦中毒，沒有特異性解毒劑。急性過量給予托伐普坦所產生的癥狀和體癥是可以預期的過強的藥理作用反應，即血鈉濃度的升高、多尿、口渴、脫水、血容量不足。
大鼠和狗經口給予托伐普坦的LD50為＞2000mg/kg。大鼠及狗單次經口給予托伐普坦2000mg/kg(最大可用量)，未觀察到動物死亡。小鼠單次經口給藥的致死量是2000mg/kg，死亡動物曾出現自主運動減少、蹣跚步態、震顫及體溫過低等中毒癥狀。
如果藥物過量，首先重要的是明確中毒程度。獲得藥物過量使用詳細過程和內容，并且要進行體格檢查。也應當考慮可能與多個藥物有關。
治療包括監測呼吸、心電圖、血壓，同時給予對癥和支持治療，根據需要補充水和電解質。對于長期使用強效排水利尿劑，僅靠攝入液體不能滿足需要的患者，應該密切關注電解質及體液平衡情況，同時靜脈給予低滲液體。
立即進行心電圖監測，直至心電圖參數恢復正常。托伐普坦與人血漿蛋白的結合率較高(＞99％)，因此透析不能去除托伐普坦。在過量服藥患者康復前，應當持續對患者進行密切的醫學管理和監測。

藥理作用
托伐普坦是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，與血管加壓素V2受體的親和力是天然精氨酸血管加壓素(AVP，又稱抗利尿激素ADH)的1.8倍。托伐普坦與血管加壓素V2受體的親和力是托伐普坦與V1a受體親和力的29倍。
毒理研究
遺傳毒性：
托伐普坦Ames試驗、CHL細胞染色體畸變試驗、大鼠體內微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性：
雄性和雌性大鼠經口給予托伐普坦100、300或1000mg/kg/天，高劑量組黃體數和吸收胎數明顯減少。
妊娠大鼠經口給予托伐普坦10、100或1000mg/kg/天，中、高劑量組母鼠可見體重增量和攝食量減少，高劑量組(按體表面積計算，約為最大推薦人用劑量(MRHD)的162倍)可見胎仔體重降低且骨化延遲。妊娠兔經口給予托伐普坦100、300或1000mg/kg/天，各組母兔可見體重增量和攝食量減少，中、高劑量組可見流產。高劑量組(約為MRHD的324倍)可見胚胎-胎仔死亡、胎兒小眼畸形、眼瞼翻開、腭裂、短肢癥和骨骼畸形的發生率增加。
致癌性：
雌、雄大鼠經口給予托伐普坦達1000mg/kg/天(按體表面積計算，約為MRHD的162倍)，雌、雄小鼠經口給予托伐普坦分別達100mg/kg/天和60mg/kg/天(分別約為MRHD的8和5倍)，連續給藥2年，未見腫瘤發生率增加。

1.血漿濃度
(1)健康成人的藥代動力學
1)單次服藥
健康成人空腹單次口服本制劑15～120mg時的血漿濃度及藥代動力學參數如圖1及表4所示。
圖1健康成人服用托伐普坦時的血漿濃度變化(平均值)6例，僅30mg組12例
表4單次服用托伐普坦時的藥代動力學參數
用量 tmax(h) Cmax(ng/mL) AUCt(ng.h/mL) t1/2(h)
15mg 2.0(1.0～4.0) 135±53 645±367 3.3±1.2
30mg 2.0(1.5～6.0) 213±76 1302±553 3.9±1.7
45mg 2.5(1.0～3.0) 363±318 2098±1950 2.9±0.8
60mg 3.0(1.5～4.0) 315±105 2321±634 4.6±0.8
90mg 2.0(1.0～3.0) 429±146 3600±922 5.8±1.4
120mg 2.0(2.0～3.0) 661±276 5908±2091 9.3±3.2
(平均值±標準差，僅tmax中值(范圍)，6例，僅30mg組12例)
2)連續服藥
健康成人1日1次、空腹連續7天服用本制劑30-120mg時，血漿托伐普坦濃度沒有蓄積。
注)用于連續給藥的劑量不同于已批準的日給藥劑量(見[用法用量])。
(2)患者的藥代動力學
1)低鈉血癥
在各種原因引起的低血鈉癥狀的患者中，托伐普坦的消除率下降至2mL/min/kg。中、重度肝疾病及心力衰竭患者中，托伐普坦的消除率下降，表觀分布容積增加，但均無臨床意義。肌酐酸清除率為10～79mL/min的患者和腎功能正常患者之間，托伐普坦的血藥濃度和藥物反應性沒有差異。
2)心力衰竭引起的體液潴留
心力衰竭引起的體液潴留患者服用本制劑15mg、1日1次、連續服用7天時的托伐普坦藥代動力學參數如表5所示。
表5 心力衰竭引起的體液潴留患者連續7天服用托伐普坦15mg時的藥代動力學參數
tmax(h) Cmax(ng/mL) AUCt(ng.h/mL) t1/2(h)
服藥第1天 4.0(1.8～5.9) 258±95 2057±795 6.6±2.1
服藥第7天 3.9(2.0～6.0) 256±102 2173±1188 6.8±2.2
(平均值±標準值，僅tmax為中值(范圍)，10例)
(3)飲食影響
健康成人單次口服本品15mg時，餐后服藥的Cmax及AUC分別是空腹服藥時的1.3倍及1.1倍。
健康成人受試者在進食狀態下接受本品60mg和90mg單劑量口服給藥后，血藥濃度峰值(Cmax)和曲線下面積(AUC)分別達到了空腹狀態下服藥的1.4倍和2.0倍以及1.1倍和1.0倍。
(4)絕對生物利用度
健康成人口服藥物時的絕對生物利用度為56％。
2.蛋白結合率
人血漿蛋白結合率為98.0％以上(體外超濾)。
3.代謝酶
本制劑主要經人肝臟微粒體細胞色素P450中的CYP3A4代謝(體外)。
4.排泄
健康成人單次空腹口服14C-托伐普坦60mg時，分別有58.7％及40.2％的放射性經糞及尿排泄。糞及尿中的原型藥物回收率分別是服藥量的18.7％及1％以下。
5.其他
腎損傷：
腎功能不同的受試者(Ccr＜30mL/min、Ccr=30～60mL/min及Ccr＞60mL/min)服用本制劑60mg時，AUC分別為7360ng·h/mL、6980ng·h/mL及3890ng·h/mL。另外，血漿游離型藥物分別為1.2％、0.6％及1.0％。Ccr＜30mL/min的患者血漿游離型藥物AUC計算值為71.8ng·h/mL，Ccr在30至60mL/min之間的患者則為36.4ng·h/mL，而Ccr＞60mL/min的患者則為37.5ng·h/mL。