對(duì)于所有適應(yīng)癥： 應(yīng)在早晨并可以在進(jìn)餐時(shí)服用本品。用水整片送服，不應(yīng)咀嚼。 本品需按照醫(yī)生處方使用。 高血壓或心絞痛的治療： 通常每日一次，每次5mg富馬酸比索洛爾。輕度高血壓患者可以從2.5mg富馬 酸比索洛爾開始治療。如果效果均不明顯，劑量可增至每日一次，每次10mg富馬 酸比索洛爾。 本品劑量應(yīng)該根據(jù)個(gè)體情況進(jìn)行調(diào)整，應(yīng)特別注意脈搏和治療效果。 本品宜長(zhǎng)期用藥。無(wú)醫(yī)囑不可改變本藥的劑量，也不宜中止服藥。如需停藥 時(shí)，應(yīng)逐漸停用，不可突然中斷。冠心病患者尤需特別注意。 慢性穩(wěn)定性心力衰竭（CHF）的治療： 開始比索洛爾治療時(shí)患者病情必須穩(wěn)定（無(wú)急性衰竭）。 慢性心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)治療包括一種ACE抑制劑（或當(dāng)對(duì)ACE抑制劑不耐受時(shí)使 用血管緊張素受體阻滯劑）、β受體阻滯劑、利尿劑，以及適當(dāng)時(shí)使用強(qiáng)心甙類藥物。本品治療慢性穩(wěn)定性心力 衰竭需要經(jīng)過(guò)特殊的劑量滴定期。 建議在有治療慢性心力衰竭經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品。
注意：本品治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭必須首先經(jīng)過(guò)下文所描述的劑量滴定期 。 使用比索洛爾治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭應(yīng)從低劑量開始，按以下方案逐漸增加劑量：1.25mg，每日1次，用藥1周，如果耐受性良好，則增加至2.5mg，每日1次，繼續(xù)用藥1周，如果耐受性良好，則增加至3.75mg，每日1次，繼續(xù)用藥1周，如果耐受性良好，則增加至5mg，每日1次，繼續(xù)用藥4周，如果耐受性良好，則增加至7.5mg，每日1次，繼續(xù)用藥4周，如果耐受性良好，則增加至 10mg，每日1次，作為維持治療
最大推薦劑量為10mg，每日1次。
建議在首次服用后及劑量遞增期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)生命體征（血壓、心率）、傳導(dǎo)阻 滯和心力衰竭惡化的癥狀。
劑量調(diào)整
如果出現(xiàn)暫時(shí)的心力衰竭惡化、低血壓或心動(dòng)過(guò)緩，建議重新考慮合并用藥 的劑量。如有必要可以暫時(shí)降低比索洛爾的劑量，或考慮停藥。 當(dāng)病情穩(wěn)定后考慮重新開始比索洛爾治療和/或上調(diào)比索洛爾劑量。 使用本品治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭應(yīng)長(zhǎng)期用藥。
若沒(méi)有醫(yī)師指導(dǎo)，不得突然停藥或變更劑量，因?yàn)榭赡軐?dǎo)致暫時(shí)的病情惡化 。尤其對(duì)于伴有缺血性心臟病患者不得突然停藥。如果需要停藥，建議逐步降低劑量。
特殊人群
肝、腎功能不全者
高血壓或心絞痛治療：輕、中度肝、腎功能不全的患者通常不需要調(diào)整劑量。 嚴(yán)重腎功能衰竭（肌酐清除率<10％） 偶見(jiàn)（≥0.1％，<1％） 罕見(jiàn)（≥0.01％，<0.1％） 十分罕見(jiàn)（<0.01％）
神經(jīng)系統(tǒng)異常
常見(jiàn)：頭暈*，頭痛*
實(shí)驗(yàn)室檢查
罕見(jiàn)：甘油三酯升高，肝酶升高（ALAT，ASAT）
眼異常 罕見(jiàn)：淚液分泌減少（已經(jīng)考慮患者是否使用了隱形眼鏡） 十分罕見(jiàn)：結(jié)膜炎耳和迷路異常
罕見(jiàn)：聽力障礙 心臟異常 十分常見(jiàn)：
心動(dòng)過(guò)緩（慢性心力衰竭患者中）
常見(jiàn)：既有心力衰竭惡化（慢性心力衰竭患者中） 偶見(jiàn)：房室傳導(dǎo)障礙；心動(dòng)過(guò)緩（高血壓或心絞痛患者中）；既有心力衰竭惡化（高血壓或 心絞痛患者中）
血管異常
常見(jiàn)：肢端發(fā)冷或麻木；低血壓，特別在心力衰竭患者中 偶見(jiàn)：體位性低血壓 罕見(jiàn)：暈厥
呼吸道異常
偶見(jiàn)：在易患支氣管痙攣的患者中（例如支氣管哮喘）出現(xiàn)呼吸短促（呼吸困 難） 罕見(jiàn)：過(guò)敏性鼻炎
胃腸道異常
常見(jiàn)：主訴胃腸道病癥，如惡心、嘔吐、腹瀉、便秘 肌肉骨骼和結(jié)締組織異常 偶見(jiàn)：肌肉無(wú)力和痙攣 皮膚異常 罕見(jiàn)：過(guò)敏反應(yīng)，如瘙癢、潮紅、皮疹。 十分罕見(jiàn)：脫發(fā)。β受體阻滯劑可能會(huì)引起或加重銀屑病，或引起銀屑病樣皮疹。
全身不適 常見(jiàn)：衰弱（慢性心力衰竭患者中），疲勞* 偶見(jiàn)：衰弱（高血壓或心絞痛患者中）
生殖系統(tǒng)和乳房異常 罕見(jiàn)：性功能障礙 肝膽異常 罕見(jiàn)：肝炎 精神異常 偶見(jiàn)：抑郁、睡眠障礙 罕見(jiàn)：夢(mèng)魘、幻覺(jué) 僅用于高血壓或心絞痛患者： * 這些癥狀特別在治療開始時(shí)發(fā)生。一般程度輕微，并通常在1-2周后消失。
當(dāng)出現(xiàn)上述不良反應(yīng)或任何非預(yù)期反應(yīng)時(shí)，請(qǐng)告知醫(yī)師。為了避免嚴(yán)重的反應(yīng)，當(dāng)不良反應(yīng)嚴(yán)重、突然發(fā)生或迅速惡化時(shí)，請(qǐng)立即告知醫(yī)師。

用比索洛爾治療慢性穩(wěn)定性心力衰竭必須先從特殊的劑量滴定期開始，同時(shí) 應(yīng)進(jìn)行定期的監(jiān)測(cè)。
以下情況使用本品時(shí)應(yīng)特別注意：
糖尿病患者血糖水平波動(dòng)較大時(shí)；
可能會(huì)掩蓋低血糖癥狀 ?
嚴(yán)格禁食 ?
正在進(jìn)行脫敏治療 ?
一度房室傳導(dǎo)阻滯 ?
變異型心絞痛
外周動(dòng)脈閉塞疾?。òY狀可能加重，特別是在治療開始時(shí)）

1.不推薦的合并用藥： 用于慢性穩(wěn)定性心力衰竭的治療 Ⅰ類抗心律不齊藥物（如丙吡胺、奎尼丁），可能增加本品對(duì)房室傳導(dǎo)和心臟 收縮力的抑制作用。 所有適應(yīng)癥 鈣拮抗劑如維拉帕米和較弱的地爾硫卓：對(duì)收縮力、房室傳導(dǎo)和血壓產(chǎn)生負(fù) 面影響。靜脈給藥的患者使用受體阻滯劑治療可導(dǎo)致顯著的低血壓和房室傳導(dǎo)阻滯。
中樞降壓藥物（例如可樂(lè)定、甲基多巴、莫索尼定、利美尼定）可能會(huì)由于中 樞交感神經(jīng)緊張性降低而導(dǎo)致心率和心輸出量降低以及血管舒張。突然停藥，特別是在停用受體阻滯劑前突然停藥，可能會(huì)增加“反跳性高血壓”的風(fēng)險(xiǎn)。
2.需謹(jǐn)慎使用的合并用藥 用于高血壓或心絞痛的治療：
Ⅰ類抗心律失常藥物（如丙吡胺、奎尼丁），可能增加本品對(duì)房室傳導(dǎo)和心臟 收縮力的抑制作用。 所有適應(yīng)癥 鈣拮抗劑如二氫吡啶類衍生物（如硝苯地平）：增加低血壓風(fēng)險(xiǎn)。有潛在心功 能不全的患者，合并使用受體阻滯劑可能會(huì)導(dǎo)致心力衰竭。 三類抗心律失常藥物（如胺碘酮）：可能延長(zhǎng)房室傳導(dǎo)時(shí)間。 擬副交感神經(jīng)藥物（包括四氫氨基吖啶）：可能延長(zhǎng)房室傳導(dǎo)時(shí)間。 其它受體阻滯劑，包括滴眼劑，可以增強(qiáng)其作用。
胰島素和口服抗糖尿病藥物：增加降血糖效果。阻斷腎上腺素受體可能掩蓋低血糖癥狀。麻醉劑可能會(huì)增加本品心臟抑制作用的風(fēng)險(xiǎn)，引起低血壓。
洋地黃毒甙：
減慢心率，延長(zhǎng)房室傳導(dǎo)時(shí)間。
非甾類消炎藥物（NSAID）可能會(huì)減弱本品的降血壓作用。
同時(shí)激活β-和α腎上腺受體的腎上腺素激動(dòng)藥（如去甲腎上腺素、腎上腺素）與本品合用可能加 劇這些藥物的α-腎上腺素受體介導(dǎo)的血管收縮作用，從而引起血壓升高?？垢哐獕核幬锛捌渌薪祲鹤饔玫乃幬铮ㄈ缛h(huán)類抗抑郁藥、巴比妥類、吩噻嗪）可能會(huì)增強(qiáng)本品的降血壓作用。
甲氟喹：可能會(huì)增加心動(dòng)過(guò)緩發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。
單胺氧化酶抑制劑（MAO-B抑制劑除外）：可以增加受體阻滯劑的降血壓效應(yīng)，同時(shí)也增加高血壓危險(xiǎn)的可能。

腎上腺素受體阻滯劑最常見(jiàn)的藥物過(guò)量反應(yīng)為心動(dòng)過(guò)緩，低血壓，支氣管哮喘， 急性心功能不全和低血糖。對(duì)單次高劑量比索洛爾敏感性的個(gè)體差異很大，心力 衰竭患者可能非常敏感。
通常發(fā)生藥物過(guò)量，應(yīng)該及時(shí)停藥并給予支持性的對(duì)癥治療。有限的資料表明比索洛爾很難被透析除去。
基于預(yù)期的藥理學(xué)作用和其它受體阻滯劑的經(jīng)驗(yàn)，當(dāng)臨床需要時(shí)可以考慮以下處理方法：
心動(dòng)過(guò)緩：靜注阿托品。如果效果不好，可以小心給予異丙腎上腺素或其它正性變時(shí)性藥物。有些情況下，應(yīng)通過(guò)靜脈植入心臟起搏器。
低血壓： 應(yīng)靜注補(bǔ)充液體及應(yīng)用血管升壓藥物，靜注高血糖素有益。
房室傳導(dǎo)阻滯（二度或三度）：應(yīng)細(xì)心監(jiān)護(hù)患者，適當(dāng)靜脈滴注異丙腎上腺素 或通過(guò)靜脈植入心臟起搏器。
急性心力衰竭加劇：靜注利尿劑、正性肌力藥物及擴(kuò)血管藥物。
支氣管痙攣：應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑進(jìn)行治療，如異丙腎上腺素，2- 擬交感神經(jīng)藥和/或氨茶堿。
低血糖：靜注葡萄糖。

在高血壓或冠心病患者中的對(duì)照臨床研究表明，每天10mg劑量的比索洛爾 與每天100mg阿替洛爾或100mg美托洛爾的效果相當(dāng)。
III臨床試驗(yàn)入選了1010名患有輕度至中度慢性心力衰竭（CHF；NYHA心功能分 級(jí)II或III級(jí)）、左心室射血分?jǐn)?shù)≤35％、年齡≥65周歲的患者，患者之前沒(méi)有接受過(guò) ACE抑制劑、β受體阻滯劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的治療?；颊呓?jīng)比索洛爾或依那普利初 始治療6個(gè)月后，接受6至24個(gè)月的比索洛爾和依那普利聯(lián)合治療。在比索洛爾作為初始治療的6個(gè)月中，慢性心力衰竭惡化發(fā)生率有增加的趨勢(shì)。在符合方案分析集中，比索洛爾初始治療組相比依那普利初始治療組的非劣 效性沒(méi)有被證實(shí)，盡管在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)于死亡和入院的主要聯(lián)合終點(diǎn)，兩種CHF的初始治療方法的發(fā)生比率相似（比索洛爾先治療組中32.4％，相比依那普利先 治療組中33.1％，符合方案分析集）。研究顯示比索洛爾也能用于輕度至中度老年慢性心力衰竭患者。

藥理作用
比索洛爾是一種高選擇性的β1－腎上腺受體阻滯劑（心臟選擇性），在治療劑 量范圍內(nèi)未見(jiàn)內(nèi)在擬交感活性和膜穩(wěn)定活性。富馬酸比索洛爾在超出治療劑量 第15頁(yè)/共17頁(yè) 時(shí)（≥20mg），也可抑制支氣管和血管平滑肌上的β2－腎上腺受體。因此，為維持 對(duì)心臟的高選擇性，使用最低有效劑量非常重要。
毒理研究
遺傳毒性： 比索洛爾Ames試驗(yàn)、中國(guó)倉(cāng)鼠V79細(xì)胞基因位點(diǎn)突變?cè)囼?yàn)和染色體畸變?cè)?驗(yàn)、DNA損傷試驗(yàn)、大鼠細(xì)胞遺傳試驗(yàn)與小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：
大鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達(dá)150mg/kg/d時(shí)，未見(jiàn)對(duì)生育力和早期胚 胎發(fā)育的明顯影響，該劑量為人體推薦最大日劑量（MRHD）的77倍（以體表面積 推算）。
胚胎胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾50mg/kg/d，可見(jiàn)胚胎 吸收發(fā)生率升高，該劑量為MRHD的26倍；母體毒性（進(jìn)食減少和抑制體重增加）劑量為150mg/kg/天，為MRHD的77倍。妊娠兔經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達(dá)1 2.5mg/kg/d時(shí)，可見(jiàn)胚胎早期吸收率增加，未見(jiàn)胎仔發(fā)育毒性，該劑量為MRHD的 12倍。
致癌性：
小鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達(dá)250mg/kg/d，連續(xù)給藥20個(gè)月和24個(gè)月 ，大鼠經(jīng)口給予富馬酸比索洛爾劑量達(dá)125mg/kg/d，連續(xù)給藥26個(gè)月，未見(jiàn)與藥 物相關(guān)的致癌性。上述劑量以體表面積推算，分別為MRHD的59倍和64倍。

比索洛爾在胃腸道幾乎完全被吸收（>90％）。由于肝臟首過(guò)效應(yīng)很?。?lt;10％） ，故其表現(xiàn)出高達(dá)約90％的生物利用度。比索洛爾的血漿蛋白結(jié)合率約為30％
分布容積為3.5升/公斤，總清除率約為15升/小時(shí)。每天一次給藥后血漿半衰期為 10－12小時(shí)，在血漿中可維持24小時(shí)。 比索洛爾通過(guò)兩條途徑從體內(nèi)排出。50％通過(guò)肝臟代謝為無(wú)活性的代謝產(chǎn)物 然后從腎臟排出，剩余50％以原形藥的形式從腎臟排出。由于藥物從腎臟和肝臟 清除的比例相同，輕中度肝、腎臟功能異?；颊卟恍枰M(jìn)行劑量調(diào)整。對(duì)于慢性 穩(wěn)定性心力衰竭伴有肝功能受損或腎功能不全的患者的藥代動(dòng)力學(xué)尚無(wú)研究。 比索洛爾的動(dòng)力學(xué)為線性，與年齡無(wú)關(guān)。 與健康志愿者比較，慢性心力衰竭患者（NYHA III級(jí)）的血漿比索洛爾水平較高，半衰期延長(zhǎng)。每天口服10mg后達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)的最大 血漿濃度為64±21ng/ml，半衰期為17±5小時(shí)。