藥物誤用和用藥錯誤導致的藥物過量 利斯的明透皮貼劑誤用和用藥錯誤可導致嚴重的不良反應：部分患者需要住院治療, 但很少導致死亡（見[藥物過量]）。大多數藥物誤用和用藥錯誤的病例與在應用新貼劑時未去除原有貼劑, 以及在同一時間應用多塊貼劑有關。應指導患者及其護理者根據利斯的明透皮貼劑的重要用藥指導用藥（見[用法用量]）。 胃腸道異常 不良反應的發生率和嚴重程度通常隨劑量增加而增加, 尤其是在劑量發生變化時。如果停止治療超過 3 天，應重新開始應用利斯的明透皮貼劑 4.6 mg/24 小時治療。開始用藥和/或增加劑量時，可能會出現胃腸道反應，如惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應更常見于女性。減量用藥可緩解癥狀。其他情況可停用利斯的明透皮貼劑，如果患者因長時間嘔吐或腹瀉出現脫水體征或癥狀，應及時給予治療。可給予靜脈輸液，并且減量或停藥。脫水可導致嚴重后果（見[不良反應]）。 體重下降 阿爾茨海默病患者在應用膽堿酯酶抑制劑（包括利斯的明/卡巴拉汀）時可能會出現體重下降。在利斯的明透皮貼劑治療期間，應監測患者體重。 心動過緩 利斯的明可能會引起心動過緩，這是發生尖端扭轉型室速的一種風險因素。主要發生于存在風險因素的患者中。存在尖端扭轉性室速發生高風險的患者建議謹慎使用：例如，失代償性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低鉀血癥或低鎂血癥易感、或者合并使用已知可引起 QT 間期延長和/或尖端扭轉性室速藥物的患者。 其他膽堿能活性增加的不良反應 與其他膽堿能藥物一樣，在使用利斯的明透皮貼劑時，對下列患者應慎重： - 病態竇房結綜合征或傳導阻滯（竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯）患者（見[不良反應]） - 活動性胃潰瘍或十二指腸潰瘍患者、或其易感患者，因為胃酸分泌將會增多。 - 尿路梗阻和癲癇的易感患者，因為擬膽堿藥物可能會誘發或加重這些疾病。 - 既往有哮喘或阻塞性肺疾病病史患者。 同其他擬膽堿藥物一樣，利斯的明/卡巴拉汀可誘導或加重椎體外系癥狀。在使用利斯的明/卡巴拉汀膠囊治療的有認知功能障礙的帕金森患者中（該適應癥尚未在中國獲批），發現帕金森癥狀加劇，特別是震顫。這些不良事件同樣可能發生在使用利斯的明透皮貼劑的患者中。 作為一種膽堿酯酶抑制劑，在麻醉期間利斯的明/卡巴拉汀有可能增加琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。 用藥部位和皮膚反應 利斯的明透皮貼劑的皮膚用藥部位可能出現不良反應，通常是輕至中度反應（見[不良反應]）。這些反應自身并非對藥物過敏的表現。但是，利斯的明透皮貼劑可導致過敏性接觸性皮炎。 如果用藥部位皮膚反應面積超過貼劑大小，或存在局部反應加重的跡象（如紅斑、水腫、丘疹、水皰等增加）、或者在去除貼劑后 48 小時癥狀無明顯改善，則應懷疑是否有過敏性接觸性皮炎。出現這種情況時，應終止治療（見[禁忌]）。 如果患者應用利斯的明透皮貼劑治療時，出現提示為過敏性接觸性皮炎的用藥部位反應，但如果患者仍需要利斯的明/卡巴拉汀治療時，可在過敏試驗陰性及嚴密醫學監測的前提下轉換為口服艾斯能?膠囊。存在這種可能：一些暴露于利斯的明透皮貼劑而對利斯的明/卡巴拉汀過敏的患者可能不能應用利斯的明/卡巴拉汀的任何劑型。 已有上市后個例報告稱患者應用利斯的明/卡巴拉汀后出現彌散性皮膚過敏反應（與用藥途徑（口服、經皮）無關）。出現這種情況時，應終止治療（見[禁忌]）。應對患者及護理者進行相應指導。 特殊人群 - 體重低于 50 kg 的患者可能會出現更多的不良反應，同時更可能由于不良反應而停藥。應謹慎調整劑量，并監測這類患者的不良反應（如過度惡心或嘔吐）；如果出現此類不良反應，則應考慮減量（見[用法用量]）。 - 肝臟功能損害：存在有臨床意義的顯著肝臟功能損害患者可能會出現更多的不良事件。應該于密切隨訪條件下，按照患者個體耐受性進行推薦劑量遞增。尚未進行重度肝功能損害患者的研究。這些患者進行貼劑劑量遞增時應特別謹慎（見[用法用量]和[藥代動力學]）。 駕駛和機器操作 阿爾茨海默病可能會逐漸導致患者的駕駛能力和機器操作能力損傷。利斯的明/卡巴拉汀可誘發頭暈和嗜睡，主要是在開始治療和增加劑量時。所以，對于接受利斯的明/卡巴拉汀治療的癡呆患者，治療醫師應常規評估其持續駕駛和操作復雜機器的能力。 治療的起始劑量為 4.6 mg/24 小時，每天一次。 維持劑量 至少治療 4 周后，如果治療醫生認為耐受性良好，劑量應由 4.6 mg/24 小時每天一次增加至 9.5 mg/24 小時每天一次（每日推薦有效劑量）。若顯示持續治療使患者獲益，應維持此劑量治療。 劑量調整 9.5 mg/24 小時每天一次是推薦的每日有效劑量，若顯示持續治療使患者獲益，應維持此劑量治療。 應定期重新評估利斯的明的臨床獲益。當以最佳劑量治療缺乏療效時，也應該考慮停藥。 中斷治療 如果觀察到消化道不良反應和/或存在錐體外系癥狀加劇（如震顫），則應暫時中斷治療，直至不良反應好轉。如果治療中斷不超過 3 天，則透皮貼劑可恢復至相同的劑量。否則，應使用 4.6 mg/24 小時每天一次的劑量重新開始治療。 如重新開始治療期間不良反應仍持續存在，劑量應暫時減至以前耐受良好的劑量水平。 從膠囊轉換為透皮貼劑治療 使用利斯的明/卡巴拉汀膠囊治療的患者可轉換為利斯的明透皮貼劑治療。如下所述: - 口服利斯的明/卡巴拉汀<6 mg/日治療的患者，可轉換為 4.6 mg/24 小時每天一次透皮貼劑。 - 口服利斯的明/卡巴拉汀 6-12 mg/日治療的患者，可轉換為 9.5 mg/24 小時每天一次透皮貼劑。 應指導患者或護理者在末次口服藥物的第二天第一次給予透皮貼劑治療。 特殊人群 - 體重低于 50 kg 的患者: 這類患者應謹慎調整劑量，這些患者可能發生更多的不良反應，且更可能因為不良反應終止治療。應謹慎調整劑量，并監測這類患者的不良反應（如過度惡心或嘔吐）: 如果出現此類不良反應，則應考慮減量（見[注意事項]）。 - 肝功能損害：由于在輕度至中度肝功能損害的患者中應用口服劑型后藥物暴露呈升高，應根據個體耐受性遞增推薦劑量，并進行密切監測。因為有臨床上顯著肝功能損害的患者可能發生更多劑量依賴性不良反應。尚未在嚴重肝功能損害的患者中進行研究。在這類患者中調整劑量時應格外謹慎(見[注意事項][藥代動力學]）。 - 腎功能損害:存在腎功能損害的患者，無需調整藥物劑量（見[注意事項][藥代動力學]）。 給藥方法 利斯的明透皮貼劑應每日一次貼于上背或下背、上臂或胸部的清潔、干燥、無毛、無破損的皮膚處，且不會被貼身衣服摩擦掉落。不推薦選擇大腿或腹部應用透皮貼劑。因為透皮貼劑用于這些部位時，可觀察到利斯的明的生物利用度下降。 透皮貼劑不應應用于發紅、發炎或有傷口的皮膚。建議每日更換用藥部位以避免潛在風險。應避免在 14 天內在同一部位的皮膚再次用藥，以最大限度地降低皮膚刺激性的潛在風險。 應對患者與護理者進行重要的給藥指導： - 在應用新貼劑之前，應去除前一天的貼劑（見[藥物過量]）。 - 應在 24 小時后更換新貼劑。一次只能應用一個貼劑（見[藥物過量]）。 - 用手掌用力按壓貼劑至少 30 秒，直至貼劑邊緣粘貼結實。 - 如果貼劑脫落，應在當日貼上新的貼劑，并繼續在第二日與往常一樣在同一時間更換貼劑。 - 貼劑在日常環境下均可使用，包括洗浴和炎熱天氣。 - 貼劑不應長期暴露于任何外部熱源（如過度日曬.桑拿、日光浴）。 - 不應將貼劑切割后使用。 移除透皮貼劑后用肥皂和水清洗雙手。使用后接觸到眼睛或眼睛變紅應馬上以大量清水沖洗。如癥狀沒有好轉應咨詢醫生。 使用說明 如何應用利斯的明透皮貼劑？ ?完全按照醫生告知您的方法應用利斯的明透皮貼劑。 ?醫生可以根據需要改變您的劑量。 ?每次只貼 1 個利斯的明透皮貼劑。 ?利斯的明透皮貼劑僅限于皮膚貼敷使用。 ?利斯的明透皮貼劑要貼敷于清潔、干燥、無毛、完好的皮膚。 ?避免在可能與緊身衣物摩擦的部位貼敷利斯的明透皮貼劑。 ?不要在發紅、發炎或有傷口的皮膚貼敷利斯的明透皮貼劑。 ?不要在應用乳液、潤膚露或干粉的皮膚貼敷利斯的明透皮貼劑。 ?在每天的同一時間每 24 小時一次更換您的利斯的明透皮貼劑。貼敷貼劑前您可以用圓珠筆寫下貼上利斯的明透皮貼劑的日期和時間來幫助您記住什么時候撕脫。 ?每天變換您的用藥部位以避免皮膚刺激。可以貼在相同的部位，但在此次貼敷后的至少 14 天內，應避免在完全相同的位罝再次貼敷。 ?當進行活動如洗澡、游泳或淋浴時檢查貼劑是否松動。 ?如果您的利斯的明透皮貼劑脫落，立即貼上另一個貼劑。第二天像往常一樣在同一時間更換新的貼劑。不要使用覆蓋物、繃帶、膠帶來固定已經松動的貼劑或重新貼敷已脫落的貼劑。 ?如果您遺漏了一次給藥或忘記更換您的利斯的明透皮貼劑，一旦您想起，馬上貼敷下一個利斯的明透皮貼劑。不要貼敷 2 個利斯的明透皮貼劑來彌補遺漏的給藥。 ?如果您遺漏了利斯的明透皮貼劑超過 3 天，在應用貼劑之前與您的醫生溝通。 ?貼敷新的貼劑前您必須撕脫前一天的利斯的明透皮貼劑。 ?在您的身體上同時有超過 1 個貼劑可能導致您應用過量的藥品。如果您一次偶然使用了超過 1 個利斯的明透皮貼劑，打電話給您的醫生。如果您不能聯系上醫生，請立即去最近的醫院急診室。 應該在哪里貼敷利斯的明透皮貼劑？ 每次僅將利斯的明透皮貼劑貼于下圖所示部位中的一個部位{見圖 A): ?上背部，左邊或右邊 ?下背部，左邊或右邊 ?上臂，左邊或右邊 ?前胸部，左邊或右邊 圖 A 在以下可選部位中，每天僅可在其中的一個部位貼一片利斯的明透皮貼劑圖示給出了可以貼利斯的明透皮貼劑的部位。每次只可貼一片貼劑。請勿同時貼多片貼劑。 如何去除利斯的明透皮貼劑： ?輕輕拉開利斯的明透皮貼劑的一邊，將其從皮膚上剝離對折貼劑并將其放入保存的原來的封袋中。 ?丟棄到垃圾桶中并注意避免讓兒童和寵物接觸到。 ?馬上用肥皂和水洗手。 使用利斯的明透皮貼劑時應該避免什么？ 碰過利斯的明透皮貼劑后不要碰眼睛。 利斯的明透皮貼劑會引起嗜睡，頭暈，虛弱或眩暈。在你知道利斯的明透皮貼劑會怎樣影響你之前，不要開車，操作重型機械或進行危險的活動。避免暴露長期暴露在外部熱源下：譬如過強的陽光，桑拿或日光浴。

藥物誤用和用藥錯誤導致的藥物過量 利斯的明透皮貼劑誤用和用藥錯誤可導致嚴重的不良反應：部分患者需要住院治療, 但很少導致死亡（見[藥物過量]）。大多數藥物誤用和用藥錯誤的病例與在應用新貼劑時未去除原有貼劑, 以及在同一時間應用多塊貼劑有關。應指導患者及其護理者根據利斯的明透皮貼劑的重要用藥指導用藥（見[用法用量]）。 胃腸道異常 不良反應的發生率和嚴重程度通常隨劑量增加而增加, 尤其是在劑量發生變化時。如果停止治療超過 3 天，應重新開始應用利斯的明透皮貼劑 4.6 mg/24 小時治療。開始用藥和/或增加劑量時，可能會出現胃腸道反應，如惡心、嘔吐和腹瀉。這些不良反應更常見于女性。減量用藥可緩解癥狀。其他情況可停用利斯的明透皮貼劑，如果患者因長時間嘔吐或腹瀉出現脫水體征或癥狀，應及時給予治療。可給予靜脈輸液，并且減量或停藥。脫水可導致嚴重后果（見[不良反應]）。 體重下降 阿爾茨海默病患者在應用膽堿酯酶抑制劑（包括利斯的明/卡巴拉汀）時可能會出現體重下降。在利斯的明透皮貼劑治療期間，應監測患者體重。 心動過緩 利斯的明可能會引起心動過緩，這是發生尖端扭轉型室速的一種風險因素。主要發生于存在風險因素的患者中。存在尖端扭轉性室速發生高風險的患者建議謹慎使用：例如，失代償性心力衰竭、近期心肌梗死、心律失常、低鉀血癥或低鎂血癥易感、或者合并使用已知可引起 QT 間期延長和/或尖端扭轉性室速藥物的患者。 其他膽堿能活性增加的不良反應 與其他膽堿能藥物一樣，在使用利斯的明透皮貼劑時，對下列患者應慎重： - 病態竇房結綜合征或傳導阻滯（竇房傳導阻滯、房室傳導阻滯）患者（見[不良反應]） - 活動性胃潰瘍或十二指腸潰瘍患者、或其易感患者，因為胃酸分泌將會增多。 - 尿路梗阻和癲癇的易感患者，因為擬膽堿藥物可能會誘發或加重這些疾病。 - 既往有哮喘或阻塞性肺疾病病史患者。 同其他擬膽堿藥物一樣，利斯的明/卡巴拉汀可誘導或加重椎體外系癥狀。在使用利斯的明/卡巴拉汀膠囊治療的有認知功能障礙的帕金森患者中（該適應癥尚未在中國獲批），發現帕金森癥狀加劇，特別是震顫。這些不良事件同樣可能發生在使用利斯的明透皮貼劑的患者中。 作為一種膽堿酯酶抑制劑，在麻醉期間利斯的明/卡巴拉汀有可能增加琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。 用藥部位和皮膚反應 利斯的明透皮貼劑的皮膚用藥部位可能出現不良反應，通常是輕至中度反應（見[不良反應]）。這些反應自身并非對藥物過敏的表現。但是，利斯的明透皮貼劑可導致過敏性接觸性皮炎。 如果用藥部位皮膚反應面積超過貼劑大小，或存在局部反應加重的跡象（如紅斑、水腫、丘疹、水皰等增加）、或者在去除貼劑后 48 小時癥狀無明顯改善，則應懷疑是否有過敏性接觸性皮炎。出現這種情況時，應終止治療（見[禁忌]）。 如果患者應用利斯的明透皮貼劑治療時，出現提示為過敏性接觸性皮炎的用藥部位反應，但如果患者仍需要利斯的明/卡巴拉汀治療時，可在過敏試驗陰性及嚴密醫學監測的前提下轉換為口服艾斯能?膠囊。存在這種可能：一些暴露于利斯的明透皮貼劑而對利斯的明/卡巴拉汀過敏的患者可能不能應用利斯的明/卡巴拉汀的任何劑型。 已有上市后個例報告稱患者應用利斯的明/卡巴拉汀后出現彌散性皮膚過敏反應（與用藥途徑（口服、經皮）無關）。出現這種情況時，應終止治療（見[禁忌]）。應對患者及護理者進行相應指導。 特殊人群 - 體重低于 50 kg 的患者可能會出現更多的不良反應，同時更可能由于不良反應而停藥。應謹慎調整劑量，并監測這類患者的不良反應（如過度惡心或嘔吐）；如果出現此類不良反應，則應考慮減量（見[用法用量]）。 - 肝臟功能損害：存在有臨床意義的顯著肝臟功能損害患者可能會出現更多的不良事件。應該于密切隨訪條件下，按照患者個體耐受性進行推薦劑量遞增。尚未進行重度肝功能損害患者的研究。這些患者進行貼劑劑量遞增時應特別謹慎（見[用法用量]和[藥代動力學]）。 駕駛和機器操作 阿爾茨海默病可能會逐漸導致患者的駕駛能力和機器操作能力損傷。利斯的明/卡巴拉汀可誘發頭暈和嗜睡，主要是在開始治療和增加劑量時。所以，對于接受利斯的明/卡巴拉汀治療的癡呆患者，治療醫師應常規評估其持續駕駛和操作復雜機器的能力。

*吸收 * 利斯的明透皮/貼劑中利斯的明/卡巴拉汀吸收緩慢。在首次給藥后 0.5-1 小時的滯后時間后，可在血漿中檢測到利斯的明/卡巴拉汀。利斯的明/卡巴拉汀血藥濃度緩慢升高，一般在 8 小時接近峰值，而峰值（Cmax）常在稍后出現（10-16 小時）。達到峰值后，血藥濃度在給藥 24 小時的剩余時間內緩慢下降。對于多次給藥（如穩態時），在用新貼劑替換舊貼劑后，血藥濃度會在開始 40 分鐘（平均值）內緩慢下降，直到自新貼劑吸收的藥物超過體內藥物的清除，然后血藥濃度開始升高，大約在 8 小時達到新的峰值。在穩態時，谷值大約是峰值的 50％。這與口服給藥不同，后者兩次給藥間期其血藥濃度可降至 0（見圖 1 和 2）。利斯的明透皮貼劑所有規格（尺寸）（研究范圍：利斯的明透皮貼劑 4.6 mg/24 小時至 17.4 mg/24 小時）均存在該血藥濃度的經時特點。雖然不如口服劑型明顯，但隨著貼劑劑量的增加，利斯的明暴露量（Cmax和 AUC）還是會高于劑量比例增加。從利斯的明透皮貼劑 4.6 mg/24 小時至利斯的明透皮貼劑 17.4 mg/24 小時，利斯的明透皮貼劑 9.5 mg/24 小時、13.3 mg/24 小時和 17.4 mg/24 小時相對最低劑量貼劑 4.6 mg/24 小時的 AUC 分別為 2.6、4.9 和 7.8 倍。利^斯的明透皮貼劑的波動系數（F）（即峰值和谷值濃度的相對差異（Cmax-Cmin）/Cavg）范圍為 0.57-0.77。這表明，貼劑比口服劑型的谷值和峰值濃度波動的程度要小（F = 3.96（口服 6 mg/天）-6.24（口服 12 mg/天）。根據房室模型推算，對于一般患者，利斯的明透皮貼劑 17.4 mg/24 小時的暴露程度等同于口服藥物量 9-10mg2 次/日（即 18-20 mg/日）；而利斯的明透皮貼劑 9.5 mg/24 小時的暴露程度等同于口服藥物量為 6mg2 次/日（即 12 mg/日）。 在一項直接比較貼劑和口服給藥的單劑量研究中：應用貼劑后，利斯的明/卡巴拉汀藥代動力學參數（校正至劑量/體重（kg）的個體間差異為 43％（Cmax）和 49％（AUC0-24 h），而口服膠囊則分別為 74％ 和 103％。與此類似，在阿爾茨海默病患者重復給藥的穩態研究中，利斯的明透皮貼劑受試者的藥物代謝動力學參數個體差異要低于口服膠囊。在應用利斯的明透皮貼劑后，受試者個體差異至多為 45％（Cmax）和 43％（AUC0-24 h）；而口服劑型分別為 71％ 和 73％。 在阿爾茨海默病患者中，穩態時的藥物暴露量（利斯的明和代謝物 NAP-226-90）與體重相關。與體重為 65 kg 的患者相比，體重 35 kg 患者的穩態血藥濃度大約是其 2 倍，而對于體重 100 kg 的患者，血藥濃度大約為其一半。體重對藥物暴露量的影響表明，在上調藥物劑量期間，應對體重非常低的患者給予格外關注（見[用法用量]）。 利斯的明經皮給藥后 24 小時期間，可以很好地經貼劑釋放藥物，本品大約 67％ 的載藥量可以從透皮貼劑釋放。 當貼劑用在上背部、胸部或上臂時，利斯的明（和代謝物 NAP266-90）的暴露量（AUC∞）最高。如果不能應用于這 3 個部位，可用于其他 2 個部位（腹部和大腿）；但用藥者應明白，貼劑用在這些部位時，血漿中利斯的明暴露量降低大約 20-30％。 在阿爾茨海默病患者中，未發現利斯的明/卡巴拉汀及其代謝物 NAP226-90 有相關性的蓄積；但貼劑治療后，第 2 天的血藥濃度要高于第 1 天。 分布 利斯的明/卡巴拉汀與血漿蛋白結合能力較弱（約 40％）。該藥易于通過血腦屏障，表觀分布容積為 1.8-2.7L/kg。 代謝 利斯的明/卡巴拉汀代謝廣泛，主要通過膽堿酯酶介導的水解作用進行，代謝成為去氨甲酰基的代謝物。在體外，代謝物對乙酰膽堿酯酶的抑制作用很小（<10％）。基于體外試驗，預期不會與被下列細胞色素同工酶代謝的藥物發生藥物動力學相互作用：CYP1A2，CYP2D6，CYP3A4/5，CYP2E1，CYP2C9，CYP2C8，CYP2C19，或 CYP2B6。動物實驗表明，主要細胞色素 P450 同工酶很少參與利斯的明/卡巴拉汀的代謝。應用利斯的明透皮貼劑后，代謝物-母體 AUC∞比大約為 0.7，而口服時為 3.5。這表明，經皮給藥后代謝較少。在應用貼劑后，NAP226-90 形成較少，推測是由于不經過系統前代謝（肝臟首過）。 排泄 尿中僅存痕量利斯的明/卡巴-拉汀藥物原型，其代謝產物的腎臟排泄是主要消除途徑。在給予 14 ℃ -利斯的明后，24 小時內絕大部分經腎迅速排泄，并在 24 小時內基本清除（>90％）。經糞便排泄的藥物小于給藥量的 1％。貼劑去除后的血漿表觀清除半衰期約為 3 小時。腎清除率為 2.1 至 2.8 升小時。 老年受試者 在應用利斯的明透皮貼劑的阿爾茨海默病患者中，年齡對利斯的明的暴露量無影響。 肝功能損害受試者 未在肝功能損害受試者中進行利斯的明透皮貼劑研究。在口服利斯的明/卡巴拉汀后，與健康受試者比較，輕至中度肝功能損害受試者的 Cmax 高大約 60％，AUC 高 2 倍多。單次口服 3 mg 或多次口服 6 mg 每日兩次，利斯的明/卡巴拉汀平均口服清除率在輕度（n = 7，Child-Pugh 分數 5-6）和中度（n = 3，Child-Pugh 分數 7-9）肝功能損害患者（n = 10，活檢證實的）中比健康個體（n = 10）大約低 60-65％。 腎功能損害受試者 未在腎功能損害受試者中進行利斯的明透皮貼劑研究。基于群體數據的分析表明，肌酐清除率對利斯的明及其代謝物的穩態濃度沒有明確的影響。