預防成人HEC 引起的惡心和嘔吐
在預防因HEC 所致的惡心和嘔吐時，本品、地塞米松和5-HT3 拮抗劑的推薦劑量如表1 所示。本品輸注時間20-30 分鐘，于第一天化療開始前30 分鐘完成靜脈輸注給藥。
表1 預防HEC 引起惡心嘔吐的推薦給藥劑量
* 地塞米松應在第1 天化療開始前30 分鐘服用，第2~4 天每日早晨給藥，第3 和4 天晚上也服用地塞米松。地塞米松的劑量已考慮了活性物質的相互作用。
藥物配置
表2 注射用福沙匹坦雙葡甲胺的配置說明
注意：注射用福沙匹坦不應與尚未確定物理和化學相容性 的溶液進行混合或重溶。福沙匹坦不應與任何含有二價陽離子 （如Ca2 , Mg2 ）的溶液配伍，包括乳酸林格氏溶液 （Lactated Ringer‘s Solution）和哈特曼氏溶液（Hartmann‘s Solution)。
貯存：
經溶解而配制的最終藥物溶液可在室溫條件下放置24小時 （≤25°C）。
特殊患者人群
肝功能不全
輕、中度肝功能不全（Child-Pugh分級評分5-9分）的患者 不需要調整本品的給藥劑量。目前尚沒有重度肝功能不全 ｛Child-Pugh分級評分＞9分｝的患者使用本品的臨床研究資料。
腎功能不全
腎功能不全的患者和進行血液透析的終末期腎病患者均不 需要調整本品的給藥劑量。
兒童
尚未確立本品在兒童患者中的安全性及有效性。
老年人｛＞65歲）
老年人無需調整劑量。

1.臨床研究經驗
由于臨床試驗是在廣泛不同條件下進行的，在臨床試驗中觀 察到的某種藥物不良反應發生率不能直接與其它藥物的不良反應 發生耗比，而且可能無法反臨床實踐中的發生率。
預防成人高度致吐化療藥物（HEC）引起惡心和嘔吐的研究中的不良反應
在一項預防高度致吐化療藥物（HEC）引起惡心和嘔吐、 采用陽性對照的臨床研究中,1143例接受HEC治療的患者給予 150 mg注射用福沙匹坦治療1天，1169例接受HEC治療的患者 給予阿瑞匹坦接受治療3天，用以評估兩者的安全性。安全性 特征與阿瑞匹坦治療HEC研究中的相似。然而，福沙匹坦組注 射部位反應的發生率（3.0％）高于阿瑞匹坦組（0.5％）。在 HEC硏究中報道其他注射部位反應如下：注射部位紅斑（0.5％ vs. 0.1％,福沙匹坦：阿瑞匹坦），注射部位瘙癢（0.3％ vs. 0.0％）和注射部位硬結（0.2％ VS. 0.1％）。
預防成人中度致吐化療藥物（MEC）引起惡心和嘔吐的研究中的不良反應
一項在接受MEC治療患者中開展的陽性對照臨床研究中， 504例患者單次給予注射用福沙匹坦聯合昂丹司瓊和地塞米松 治療（福沙匹坦治療方案）對比497例患者接受昂丹司瓊和地 塞米松治療（標準治療），用以評估本品的安全性。最常見的 不良反應如表3所示。
福沙匹坦治療組患者中報道的注射部位反應發生率為 2.2％,標準治療組為0.6％o注射部位反應包括注射部位疼痛 （福沙匹坦治療組vs.標準治療組為1,2％vs,0,4％）、注射部位 刺激（0.2％vs.0.0％）、血管穿刺部位疼痛（0.2％vs.0.0％）和 注射部位血栓性靜脈炎（0.6％vs.0.0％）。
2.上市后經驗
阿瑞匹坦和福沙匹坦國外上市后，報告了以下不良反應。 由于這些反應由是一些數量不確定的人群中自發報告的，所以 通常并不能準確評估這些不良反應的發生率或確立與藥物暴露 之間的因果關系。
皮膚及皮下組織病癥：瘙癢，皮疹，苜麻疹，史蒂文斯-約 翰遜綜合癥（Stevens-Johnson） /中毒性表皮壞死松解癥 （Toxic Epidermal Necrolysis）。
免疫系統紊亂：包括過敏反應在內的超敏反應（參見[禁忌]）。
神經系統異常：本品與異環磷酰胺合用后有報告出現異環 磷酰胺誘導的神經毒性事件。

1.具有臨床意義的CYP3A4藥物相互作用
福沙匹坦為阿瑞匹坦的前藥，是一種弱CYP3A4抑制劑；阿 瑞匹坦為一種CYP3A4底物、抑制劑和誘導劑。
?當福沙匹坦與主要通過CYP3A4代謝和治療范圍較窄的活 性物質同時給藥時需謹慎，如環抱菌素，他克莫司，西羅莫司， 依維莫司，阿芬太尼，麥角生物堿衍生物，芬太尼和奎尼丁。此 外，與伊立替康同時給藥要特別小心，可能導致毒性增加。
?福沙匹坦不得與匹莫齊特聯用，因可能引起匹莫齊特血 藥濃度顯著升高，并潛在導致QT周期延長（—種已知的匹莫齊特的不良反應）（參見[禁忌]）。
?當福沙匹坦與CYP3A4強或中等抑制劑（如酮康瞠，地爾 硫卓）聯用時，可能導致阿瑞匹坦血藥濃度升高，增加福沙匹 坦相關不良反應的風險。
-當福沙匹坦與CYP3A4強誘導劑（如利福平）聯用時，可 能導致阿瑞匹坦血藥濃度降低，影響福沙匹坦的療效。
本品與其它藥物之間可能出現的顯著藥物相互作用參見 [藥物相互作用]部分。表4和表5列出了常用藥物的潛在相互 作用。
2.超敏反應
嚴重的超敏反應，包括：全身性過敏反應、過敏性休克， 在注射本品期間或者注射后迅速出現。已報道的癥狀包括潮 紅、紅斑、呼吸困難、低血壓和暈厥等。
輸注期間及輸注后需對患者進行監護。如發生超敏反應, 應停止輸注并采取適當的治療措施。既往使用出現超敏反應的 患者不建議再次使用。
3.注射部位反應
有報道本品使用過程中可能出現注射部位反應（ISRs）, 嚴重的ISRs主要包括與發泡性化療藥（繭環類藥物）同時用 藥、尤其是伴有外滲時發生血栓性靜脈炎和血管炎。有報道與 發泡性藥物聯用可能導致壞死。大多數注射部位反應在第1、 第2或第3次暴露于單劑量福沙匹坦時出現，部分患者的不良反 應會持續兩周或更長時間。對嚴重注射部位反應的治療包括藥 物治療，部分患者需要手術或者干預治療。
避免將福沙匹坦注入小靜脈或者使用蝴蝶導管注射本品。 如果注射過程中出現嚴重的注射部位反應，應停止注射并采取 適當的治療措施。
4.與華法令同時使用降低臨床凝血酸原時間國際標準化比 率（INR）
福沙匹坦與華法林（CYP2C9的底物｝同時用藥可能引起 臨床凝血酶原時間國際標準化比率（INR）明顯降低。長期接受華法 林治療的患者，每個化療周期中啟用福沙匹坦時需迸行2周的INR 值密切監測，特別是在第7~10天（參見［藥物相互作用]]）。
5.降低激素類避孕藥效果的風險
當激素類避孕藥與福沙匹坦同時使用時，在用藥期間及最 后一次用藥后28天內其效果會下降。在福沙匹坦洽療期間及最 后一次用藥后1個月內需使用替代或備用的避孕方法（參見[藥物相互作用]）。
6.對駕駛以及操作機器的影響
本品可能對駕駛以及操作機器有輕微的影響。在本品給藥 后可能會出現頭暈和疲勞。

妊娠
對于福沙匹坦和阿瑞匹坦，尚無在孕期暴露的臨床數據。尚不完全清楚福沙匹坦和阿瑞匹坦潛在的生殖毒性，因為本品 在動物研究中的暴露水平未能達到高于入體治療劑量的暴露水平。這些研究沒有顯示對妊娠、胚胎/胎兒發育、分娩或產后發 育有直接或間接的不良影響（參見[藥理毒理]）。尚不清楚神經激肽調節的改變是否對生育有影響。在妊娠期間不能使用本品，除非有明確的必要性。
哺乳
福沙匹坦靜脈給藥后，阿瑞匹坦可經大鼠乳汁分泌，這同阿瑞匹坦口服給藥是一致的。尚不清楚阿瑞匹坦是否可以分泌至人類乳汁中。因此，不建議在哺乳期間使用本品。
避孕
在福沙匹坦治療期間以及給藥后28天內，可能會降低激素避孕藥的功效。在福沙匹坦治療期間以及福沙匹坦用藥后1個月內，應使用替代的非激素避孕方法。
生育力
尚不完全清楚福沙匹坦和阿瑞匹坦對生育力的潛在影響，因為在動物研究中不能獲得的暴露水平不能超過人體洽療時的暴露量。這些研究沒有顯示對交配、生育力、胚胎/胎兒發育或精子數量和運動性有直接或間接的不良影響｛參見［藥理毒理]）。

1.福沙匹坦/阿瑞匹坦對其他藥物藥代動力學的影響
福沙匹坦是阿瑞匹坦的前藥，靜脈給藥后在30min內轉化 為阿瑞匹坦。因此注射福沙匹坦后與口服阿瑞匹坦的藥物相互 作用發生情痂似。
福沙匹坦為CYP3A4弱抑制劑，當給予150mg單劑量時， 這種弱的CYP3A4抑制作用能夠持續2天。單劑量的福沙匹坦不 會對CYP3A4產生諉導作用。福沙匹坦不與P-糖蛋白轉運蛋白 相互作用。相比口服阿瑞匹坦，福沙匹坦較少或不顯著誘導 CYP2C9、CYP3A4和葡萄糖醛酸化作用”并缺乏對CYP2C8和 CYP2C19影響的數據。阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、抑制劑和 誘導劑，也是CYP2C9的銹導劑。
CYP3A4的一些底物與福沙匹坦之間存在禁忌。如表4所 示，一些CYP3A4和CYP2C9底物的劑量可能需要調整。
表4福沙匹坦/阿瑞匹坦對其他藥物藥代動力學的影響
2.其他藥物對福沙匹坦/阿瑞匹坦藥代動力學的彩響
阿瑞匹坦是CYP3A4的底物。福沙匹坦或阿瑞匹坦與 CYP3A4抑制劑或誘導劑合用時，可能導致阿瑞匹坦的血漿藥
物濃度升高或降低，如表5所示。
表5其他藥物對福沙匹坦/阿瑞匹坦藥代動力學的影響

藥理作用
福沙匹坦是阿瑞匹坦的前藥，其止吐作用來源于阿瑞匹坦。
阿瑞匹坦是一種人P物質/神經激肽1（NK1）受體的選擇性高親和力拮抗劑。對現有化療引起惡心和嘔吐（CINV）的作用靶點（如5-HT3、多巴胺受體和皮質類固醇受體）的親和力低或無親和力。
非臨床研究顯示，NK1受體拮抗劑可通過中樞作用抑制細 胞毒化療藥物（如順鉗）引起的嘔吐。阿瑞匹坦的非臨床和人體正電子發射斷面成像（PET）研究顯示，阿瑞匹坦可透過血腦屏障，占領腦內NK1受體。阿瑞匹坦可抑制順鉗引起的急性期和延遲期嘔吐，并增強5-HT3受體拮抗劑昂丹司瓊和糖皮質激素地塞米松對順鉗引起的嘔吐的止吐活性。
毒理研究
遺傳毒性
阿瑞匹坦和福沙匹坦Ames試驗、入類淋巴母細胞（TK6） 基因突變試驗、大鼠肝細胞DNA斷裂試驗、中國倉鼠卵巢 （CHO）細胞染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。
生殖毒性
靜脈注射后福沙匹坦迅速轉化為阿瑞匹坦。在福沙匹坦和阿瑞匹坦的生殖毒性試驗中，經口給予阿瑞匹坦后獲得最大暴露量。每日兩次經口給予阿瑞匹坦最大可行劑量10OOmg/kg, 對雌雄大鼠生育力或生殖行為未見彩響，雄性大鼠該劑量下的暴露量低于人用推薦劑量下的暴露量，雌性大鼠的暴露量約等于人用推薦劑量下的暴露量。
妊娠大鼠和兔經口給予阿瑞匹坦，分別在最高劑量 1OOOmg/kg、每日兩次和最大耐受量每日25 mg/kg（暴露量均 約等于人用推薦劑量時暴露量），未刃對胎仔的損傷；在這些劑量下，阿瑞匹坦可轉運到大鼠和兔胎盤中。在大鼠和兔中，胎仔血漿中的阿瑞匹坦濃度約為母體血漿阿瑞匹坦濃度的27％和56％。哺乳期大鼠紿予阿瑞匹坦1OOOmg/kg、每日兩次，乳汁中可觀察到較高濃度的阿瑞匹坦。在這個劑量下，乳汁藥 物平均濃度為血漿藥物平均濃度的90％o
致癌性
在SD大鼠和CD-1小鼠中進行了為期兩年的阿瑞匹坦致癌性試驗。大鼠每日兩次經口給予0.05~1000mg/kg阿瑞匹坦，最高劑量下的暴露量約等于（雌性大鼠）或低于（雄性大鼠）人用推薦劑量150mg時的暴露量。雄性大鼠每日兩次給予阿瑞匹坦5~1000mg/kg,甲狀腺濾泡細胞腺瘤和甲狀腺濾泡細胞癌發生率增加。雌性大鼠每日兩次給予阿瑞匹坦，在5~1000mg/kg劑量下肝細胞腺瘤發生率增加,在125~1 OOOmg/kg劑量下肝細胞癌與甲狀腺濾泡細胞腺瘤發生率增加。小鼠給藥劑量為2.5~2000mg/kg/天，最高劑量下的暴露量約為人用推薦劑量時暴露量的2倍。雄性小鼠在125~500mg/kg劑量下可見皮膚纖維肉瘤。
福沙匹坦尚未進行致癌性研究。

福沙匹坦給藥后轉化為阿瑞匹坦
健康受試者在20分鐘內單次靜詠輸注給予150mg福沙匹坦（一種阿瑞匹坦的前藥）后，阿瑞匹坦平均AUC0-∞=37.4±14.8mcg - hr - mL_1,平均Cmax=4.2±1.2mcg .mL-1輸注完成后30分鐘內，福沙匹坦的血漿濃度低于定量限度（10ng/mL）
分布
福沙匹坦可迅速轉化為阿瑞匹坦。阿瑞匹坦的血漿蛋白結合率超過95％。入的平均穩態表觀分布體積約為70L。
阿瑞匹坦能透過人的血腦屏障。
消除
代謝
福沙匹坦在人肝制品和多種其他人體組織（包括腎，肺和 回腸）的S9制品中體外溫孵可轉化為阿瑞匹坦因此，可以看出除肝組織外，其它大多數肝外組織都能將福沙匹坦轉化為阿瑞匹坦。阿瑞匹坦有多種代謝途徑。體外人肝微粒體研究表明， 阿瑞匹坦主要由CYP3A4代謝，少量經CYP1A2及CYP2C19代謝。其代謝主要通過結構中的嗎瞅環和側鏈被氧化。未觀測到 CYP2D6,CYP2C9或CYP2E1代謝。
健康的年輕成人中，單劑量口服300mg[14C]-M匹坦72 小時后，在血漿中可檢測到24％的放射活性，表明本品在血漿中存在大量的代謝物。已在人體血漿中鑒定出7種代謝物，但活性極微弱。
排泄
健康受試者單劑量靜脈給予100mg [14C]-福沙匹坦后，尿液中檢測到57％放射活性物，糞便中為45％。
阿瑞匹坦主要通過代謝消除，不通過腎臟排泄，表觀末端半衰期約為9~13小時。
特殊人群
年齡：老年患者
第1天單劑量口服125mg阿瑞匹坦，第2到第5天每天一次 口服80mg,與年輕的成年人相比，老入（365歲）第1天的人1]5沏高出21％,第5天高出36％; CEBX第1天高出10％,第5天高出24％。這些差別無臨床顯著性意義，老年患者無需調整劑量。
性別
單劑量口服40mg至375mg阿瑞匹坦后，女性受試者的 AUC和Cmax分別比男性高9％和17％.女性受試者的半衰期比男性受試者短25％,血藥濃度達峰時間（Tmax）幾乎相同。這些差別無臨床顯著性意義。阿瑞匹坦在兒童患者（6個月至 17歲）中的群體藥代動力學分析表明性別對阿瑞匹坦的藥代動力學無臨床顯著性影響。
種族/族裔
單劑量口服40mg至375mg阿瑞匹坦，西班牙裔與高加索入相比，AUC0-24hr；Cmax大約高出27％；Cmax大約高出19％。亞洲人與高加索人相比，AUC0-24hr大約高出74％, Cmax大約高出 47％ o黑人和高加索人之間AUC0-24hr和Cmax無差別。這些差別無臨床顯著性意義。阿瑞匹坦在兒童患者（6個月至17歲）中的群體藥代動力學分析表明種族對阿瑞匹坦的藥代動力學的影響沒有臨床意義。
體重指數（BMI）
一項受試者體重指數（BMI）范圍在18~36kg/m2的研究結 果顯示，受試者體重指數每增加5kg/m2,阿瑞匹坦的AUC0-24hr和Cmax分別下降9％和10％。這些變化不被認為具有臨床意義。
腎功能不全
嚴重腎功能不全患者（24小時腎清除率測試，肌酹清除率 <30ml/min/1.73/m2）和腎疾病晚期（ESRD）需做血液透析的患者單劑量口服240mg阿瑞匹坦。
與健康受試者（Cockcroft-Gault法測定肌軒清除率>80ml/min）相比，嚴重腎功能不全患者的血漿中總阿瑞匹坦（包括與血漿蛋白結合的與未與血漿蛋白結合的）AUC0-∞降低 21％, Cmax降低32％;需血液透析的ESRD患者AUC0-∞，降低 42％, Cmax降低32％0由于腎病患者體內阿瑞匹坦與蛋白結合率中度下降，與健康受試者相比，腎功能不全患者的有藥理活性游離藥物的AUC沒有差異。給藥4小時或者48小時后血液透析對阿瑞匹坦的藥動學無影響，透析回收的劑量低于0.2％。
肝功能不全
福沙匹坦經不同的肝外組織代謝，因此肝功能不全不影響 福沙匹坦轉化為阿瑞匹坦。
輕度肝功能不全患者（Child-Pugh分級5到6）第[天單劑量口服125mg阿瑞匹坦，第2及第3天單劑量口服80mg,與相同用法用量的健康受試者相比，阿瑞匹坦AUC0-24hr第1天低11％,第3天低36％。與相同用法用量的健康受試者相比，中度肝功能不全患者（Child-Pugh分級7到9）,阿瑞匹坦AUC0-24hr第1天 高出10％,第3天高出18％。AUC0-24hrr的這些差別無臨床學顯著性意義，因此輕度到中度肝功能不全患者無需劑量調整。
尚無重度肝功能不全患者（Child-Pugh分級大于9）的臨床或藥動學數據。
藥物相互作用研究
福沙匹坦作為CYP3A4的弱抑制劑，當單劑量給予150mg后，沒有證據表明第4天時該藥還對CYP3A4具有抑制或誘導作用。福沙匹坦單劑量給藥后，對CYP3A4的弱抑制作用能夠持續2天。其代謝產物阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、抑制劑和誘導劑，同時還是CYP2C9的誘導劑。
福沙匹坦或阿瑞匹坦都不會與P-糖蛋白底物的藥物發生相互作用。
福沙匹坦或阿瑞匹坦對其他藥物藥代動力學的彩響
CYP3A4底物
咪達瞠侖：與咪達瞠侖聯用時，第1天和第4天分別單劑量口服給予2mg咪達輕侖，第1天單劑量靜注福沙匹坦150mg, 第1天咪達瞠侖的AUC增加了約仁8倍，第4天對咪達瞠侖的AUC已無影響。
腎上腺皮質類固醇：
地塞米松：分別于第1、2及第3天每天口服給藥8mg地塞米松，第1天單劑量靜注150mg福沙匹坦，第1和第2天地塞米松的AUC0-24增加了約2倍。
甲磁尼松龍：阿瑞匹坦口服給藥3天（125mg/80mg/80mg），甲基潑尼松龍第1天靜脈給藥125mg,第2、3天口服40mg。甲基溉松龍第1天AUC加了1.34倍,第3天AUC增加了2.5倍。
化療藥物：
多西他賽：在藥代動力學研究中，阿瑞匹坦口服給藥3天（125mg/80mg/80mg），對多西他賽的藥代動力學無影響。
長春瑞濱：在藥代動力學研究中，阿瑞匹坦口服給藥3天（125mg/80mg/80mg）,對長春瑞濱的藥代動力學沒有達到臨床顯著程度的影響。
口服避孕藥：與昂丹司瓊、地塞米松以及含有乙快雌二醇和怏諾酮的口服避孕藥聯用時，口服給藥阿瑞匹坦3天（第1天 125mg/W2天80mg/第3天80mg）,治療3周后乙塊雌二醇和烘諾酮的血藥谷濃度降低了64％。
CYP2C9底物（華法林、甲苯磺丁腮）：
華法林：華法林長期穩定治療的受試者，第1天單劑量口服阿瑞匹回25mg,第2、第3天分別口服給藥80mgo雖然口服阿瑞匹坦第3天對于血漿中R（ ）和S（-）華法林AUC沒有影響，但是口服阿瑞匹坦5天后，S（-）華法林的谷濃度降低了34％,并且臨床凝血酶原時間（國際標準化比率（INR））降低了 14％。
甲苯磺丁腺：第1天口服阿瑞匹坦125mg,第2、第3天分 別口服給藥80mg,在阿瑞匹坦連續3天的給藥方案前以及第 4、第8和第15天分別單劑量給藥500mg甲苯磺丁詠甲苯磺丁麻第4天，第8天和第15天的AUC分別降低了23％， 28％和 15％, 但這些影響不認為具有臨床重要意義。
其它藥物
P-糖蛋白轉運底物：阿瑞匹坦不會與作為P-糖蛋白轉運底物的藥物發生相互作用。正如臨床藥物相互作用研究顯示口服 阿瑞匹坦和地高辛無相互作用。
5-HTs受體拮抗劑：在臨床藥物相互作用研究中，阿瑞匹坦 對昂丹司瓊、格拉司瓊藥或氫化多拉司瓊（多拉司瓊的活性代 謝物｝在藥代動力學方面不具有臨床意義的影響。
其他藥物對福沙匹坦/阿瑞匹坦藥代動力學的影響
利福平：利福平是一種CYP3A4強效誘導劑，每天600mg 連續服用14天，第9天單次口服375mg的阿瑞匹坦，阿瑞匹坦的AUC降低了約門倍，平均終末半衰期降低了約3倍。
酮康墜酮康瞠是一種CYP3A4強效抑制劑，每天400mg 連續服用10天，第5天單次口服125mg阿瑞匹坦，阿瑞匹坦的AUC增加了約5倍，平均終末半衰期增加了約3倍。
地爾硫卓：地爾硫卓是一種中度CYP3A4抑制劑，在10例 輕至中度高血壓患者的研究中，每日3次靜脈滴注福沙匹坦100mg,地爾硫卓120mg,阿瑞匹坦的AUC增加了1,5倍，地爾硫卓的AUC增加了1.4倍。
福沙匹坦和地爾硫卓聯合用藥，舒張壓平均最大降幅明顯大于地爾硫卓單獨用藥（與福沙匹坦聯用24.3±10.2mmHg, 單獨用藥15.6 4.1 mm Hg）,收縮壓平均最大降幅也明顯大于地爾硫卓單獨用藥（與福沙匹坦聯用29.5±7.9mm Hg,單獨用藥23.8±4.8mm Hg）。但與地爾硫卓單獨用藥相比，福沙匹坦和地爾硫卓聯用并未引起心率、PR間期的任何其他的臨床顯著性變化。
帕羅西汀：聯合使用帕羅西汀和阿瑞匹坦，阿瑞匹坦口服170mg每日1次，帕羅西汀20mg每日1次，二者的AUC均降低約25％, Cmax降低約20％。但這種作用不具有臨床意義。