不可切除的III期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)：本品適用于在接受鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療同步放療后
未出現(xiàn)疾病進(jìn)展的不可切除、III期NSCLC患者的治療。
該適應(yīng)癥是基于PACIFIC臨床研究的分析結(jié)果給予的附條件批準(zhǔn)。該適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決
于PACIFIC-5試驗(yàn)證實(shí)本品在中國(guó)人群的臨床獲益(見(jiàn)臨床試驗(yàn))。
廣泛期小細(xì)胞肺癌(ES-SCLC)：本品聯(lián)合依托泊苷和卡鉑或順鉑，作為ES-SCLC成人患者
的一線治療。
局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌(BTC)：本品聯(lián)合吉西他濱和順鉑用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌
(BTC)成人患者的一線治療。

度伐利尤單抗單藥和度伐利尤單抗聯(lián)合化療給藥的推薦劑量見(jiàn)表1。
度伐利尤單抗的給藥方式為靜脈輸注，輸注時(shí)間需超過(guò)60分鐘。
表1 度伐利尤單抗的推薦劑量
1 體重在30kg或以下的患者必須接受基于體重的給藥，即度伐利尤單抗20mg/kg聯(lián)合化療每3周(21天)1次，持續(xù)4個(gè)周期，繼之以20mg/kg每4周1次單藥治療，直至體重增加至大于30kg。
2 同一天化療給藥前進(jìn)行度伐利尤單抗給藥。當(dāng)度伐利尤單抗與化療聯(lián)合給藥時(shí)，化療藥物給藥信息請(qǐng)參考該化療藥物的處方信息(視情況而定)。
不建議劑量增加或減少。基于個(gè)體安全性和耐受性，可能需要暫停或終止給藥。
免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)的治療指導(dǎo)原則請(qǐng)見(jiàn)表2(見(jiàn)[注意事項(xiàng)])。
表2 推薦的度伐利尤單抗治療調(diào)整和部分不良反應(yīng)的治療建議
a 不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(版本4.03)。ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，AST：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ULN：正常值上限；BLV：基線值。
b 對(duì)于有其他原因的患者，遵循AST或ALT升高而無(wú)并發(fā)膽紅素升高的建議。
c 如果糖皮質(zhì)激素治療后2-3天內(nèi)未改善，應(yīng)立即開(kāi)始其它免疫抑制療法。痊愈后(0級(jí))，應(yīng)開(kāi)始逐漸降低糖皮質(zhì)激素劑量，并持續(xù)治療至少大于1個(gè)月。
d 如果不良反應(yīng)在30天內(nèi)未緩解至≤1級(jí)或出現(xiàn)呼吸功能不全體征，則永久終止本品治療。
e 4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常除外，停藥的決定應(yīng)基于伴隨的臨床體征/癥狀和臨床判斷。
對(duì)于疑似免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分評(píng)價(jià)，以確定病因或排除其他病因。應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重度暫停本品給藥并給予糖皮質(zhì)激素。如免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)惡化或未好轉(zhuǎn)，考慮增加糖皮質(zhì)激素劑量和/或使用其它全身性免疫抑制劑。免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)至≤1級(jí)后，應(yīng)開(kāi)始逐漸降低糖皮質(zhì)激素劑量并持續(xù)治療至少1個(gè)月。本品暫停給藥后，如果免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)至≤1級(jí)，并且糖皮質(zhì)激素劑量減少至≤10mg潑尼松或等效藥物/天，則可在12周內(nèi)重新開(kāi)始本品治療。對(duì)于復(fù)發(fā)性3級(jí)(重度)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)和任何4級(jí)(危及生命的)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)(激素替代治療后得到控制的內(nèi)分泌疾病除外)，應(yīng)永久終止本品治療。
特殊人群
腎功能損害
對(duì)于輕度或中度腎功能損害患者，不建議調(diào)整本品劑量。重度腎功能損害患者的數(shù)據(jù)有限，無(wú)法得出該人群的結(jié)論(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)})。
肝功能損害
對(duì)于輕度或中度肝功能損害患者，不建議調(diào)整本品劑量。重度肝功能損害患者的數(shù)據(jù)有限，無(wú)法得出該人群的結(jié)論(見(jiàn)[藥代動(dòng)力學(xué)})。
配制和給藥
配制
?在溶液和容器允許的情況下，給藥前目視檢查制劑是否存在顆粒物和變色。如果觀察到瓶?jī)?nèi)溶液混濁、變色或含可見(jiàn)異物，應(yīng)丟棄。
?請(qǐng)勿搖晃藥瓶。
?從本品藥瓶中抽取所需體積，轉(zhuǎn)移至含有0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液的靜脈輸液袋中。通過(guò)輕輕翻轉(zhuǎn)混合稀釋溶液。不得搖動(dòng)溶液。稀釋溶液的最終濃度應(yīng)在1mg/mL和15mg/mL之間。
?丟棄部分使用或空的藥瓶。
輸液的貯藏
?本品不含防腐劑。
?制備后應(yīng)立即給予輸液。如不能立即給予輸液，并且需要貯藏，則從藥瓶刺穿到開(kāi)始給藥的總時(shí)間不應(yīng)超過(guò)：
o 2℃～8℃冰箱中28天
o 室溫25℃下8小時(shí)
?請(qǐng)勿冷凍。
?不得振蕩。
給藥
?輸液采用帶有無(wú)菌、低蛋白結(jié)合率的0.2或0.22微米管內(nèi)濾器的靜脈輸液管輸注，輸注時(shí)間大于60分鐘。
?不得采用相同輸液線與其他藥物合并用藥。

安全性特征總結(jié)
度伐利尤單抗單藥治療
度伐利尤單抗單藥治療的安全性基于3006例多種類型腫瘤患者的匯總數(shù)據(jù)。度伐利尤單抗給藥劑量為10mg/kg，每2周一次；或20mg/kg，每4周一次。最常見(jiàn)(＞10％)不良反應(yīng)包括咳嗽/咳痰(21.5％)、腹瀉(16.3％)、皮疹(16.0％)、發(fā)熱(13.8％)、各種上呼吸道感染(13.5％)、腹痛(12.7％)、瘙癢癥(10.8％)和甲狀腺功能減退癥(10.1％)。最常見(jiàn)(＞2％)≥3級(jí)不良反應(yīng)為感染性肺炎(3.5％)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.3％)。
3.6％的患者因不良反應(yīng)而停止度伐利尤單抗治療。導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為非感染性肺炎(1.1％)和感染性肺炎(0.8％)。
13.7％的患者因不良反應(yīng)而延遲或中斷度伐利尤單抗治療。導(dǎo)致給藥延遲或中斷的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為感染性肺炎(2.7％)和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高/丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(1.7％)。
度伐利尤單抗聯(lián)合化療
度伐利尤單抗與化療聯(lián)合治療度伐利尤單抗與化療聯(lián)合治療的安全性基于2項(xiàng)研究中603例患者的匯總數(shù)據(jù)(TOPAZ-1和CASPIAN)。最常見(jiàn)(＞10％)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥(53.1％)、貧血(43.9％)、惡心(37.5％)、疲勞(36.8％)、血小板減少癥(28.0％)、便秘(25.4％)、食欲減退(22.6％)、腹痛(18.4％)、脫發(fā)(18.4％)、白細(xì)胞減少癥(17.2％)、嘔吐(16.9％)、發(fā)熱(15.1％)、皮疹(14.8％)、腹瀉(13.8％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(10.9％)、咳嗽/咳痰(10.8％)和瘙癢(10.4％)。最常見(jiàn)(＞2％)≥3級(jí)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥(35.2％)、貧血(17.4％)、血小板減少癥(11.1％)、白細(xì)胞減少癥(7.1％)、疲勞(5.0％)、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(3.0％)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高或丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高(2.8％)和感染性肺炎(2.5％)。
2.0％的患者因不良反應(yīng)而停止度伐利尤單抗治療。導(dǎo)致停藥的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為疲勞(0.3％)。
29.2％的患者因不良反應(yīng)而延遲或中斷度伐利尤單抗治療。導(dǎo)致給藥延遲或中斷的最常見(jiàn)不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少癥(17.1％)、貧血(3.8％)、血小板減少癥(4.3％)、白細(xì)胞減少癥(3.5％)、疲勞(1.7％)和發(fā)熱(1.3％)。
不良反應(yīng)列表
單藥治療安全性數(shù)據(jù)集(N=3006)和度伐利尤單抗與化療聯(lián)合治療患者(N=603)中不良反應(yīng)發(fā)生率請(qǐng)見(jiàn)表3。藥物不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類(SOC)進(jìn)行列表。各系統(tǒng)器官分類中，藥物不良反應(yīng)按發(fā)生頻率降序呈現(xiàn)。各不良反應(yīng)的相應(yīng)發(fā)生頻率分類定義如下：十分常見(jiàn)(≥10％)、常見(jiàn)(1％～10％，含1％)、偶見(jiàn)(0.1％～1％，含0.1％)、罕見(jiàn)(0.01％～0.1％，含0.01％)、十分罕見(jiàn)(＜0.01％)、未知(根據(jù)已有數(shù)據(jù)無(wú)法估算)。各發(fā)生頻率分組中，藥物不良反應(yīng)按嚴(yán)重性降序排列。
表3 度伐利尤單抗治療患者的藥物不良反應(yīng)
不良反應(yīng)發(fā)生率可能不能完全歸因于度伐利尤單抗單藥治療，但可能包含基礎(chǔ)疾病或聯(lián)合治療中其他藥物的作用。
a 包括喉炎、鼻咽炎、扁桃體周圍膿腫、咽炎、鼻炎、鼻竇炎、扁桃體炎、氣管支氣管炎和上呼吸道感染。
b 包括耶氏肺孢子菌肺炎、感染性肺炎、腺病毒性肺炎、細(xì)菌性肺炎、巨細(xì)胞病毒肺炎、嗜血桿菌性肺炎、肺炎球菌性肺炎、鏈球菌性肺炎、念珠菌性肺炎和軍團(tuán)菌性肺炎。
c 包括致死性結(jié)局。
d 包括牙齦炎、口腔感染、牙周炎、牙髓炎、牙膿腫和牙齒感染。
e 包括自身免疫性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能減退癥、免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退和血促甲狀腺激素升高。
f 包括甲狀腺功能亢進(jìn)癥、巴西多氏病、免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥和血促甲狀腺激素降低。
g 包括自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺炎和亞急性甲狀腺炎。
h 在匯總數(shù)據(jù)集外的阿斯利康申辦的臨床研究中，報(bào)告頻率為罕見(jiàn)，無(wú)＞2級(jí)事件。
i 包括腦膜炎和非感染性腦膜炎。
j 匯總數(shù)據(jù)集以外正在進(jìn)行的阿斯利康申辦的臨床研究中，報(bào)告頻率為罕見(jiàn)，包括2起腦炎事件，其中1起為5級(jí)致死性事件(免疫介導(dǎo)性大腦炎)，另1起為2級(jí)事件(自身免疫性腦炎)。
k 包括腹痛、下腹痛、上腹痛和腰肋疼痛。
l 包括結(jié)腸炎、腸炎、小腸結(jié)腸炎和直腸炎。
m 包括胰腺炎和急性胰腺炎。
n 包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、肝酶升高和轉(zhuǎn)氨酶升高。
o 包括肝炎、自身免疫性肝炎、中毒性肝炎、肝細(xì)胞溶解、肝細(xì)胞損傷、急性肝炎、肝毒性和免疫介導(dǎo)的肝炎。
p 包括紅斑性發(fā)疹、斑狀皮疹、斑丘疹、丘疹樣皮疹、皮疹瘙癢、膿皰疹、紅斑、濕疹和皮疹。
q 包括類天皰瘡、大皰性皮炎和天皰瘡。在已完成和正在進(jìn)行的試驗(yàn)中，報(bào)告頻率為偶見(jiàn)。
r 在一項(xiàng)未納入?yún)R總數(shù)據(jù)集的正在進(jìn)行的申辦臨床研究中，一名接受度伐利尤單抗治療的患者上觀察到多發(fā)性肌炎(致死性)：該事件任何級(jí)別發(fā)生率均為罕見(jiàn)，3級(jí)或4級(jí)或5級(jí)發(fā)生率均為罕見(jiàn)。
s 包括自身免疫性腎炎、腎小管間質(zhì)性腎炎、腎炎、腎小球腎炎和膜性腎小球腎炎。
t 包括外周水腫和外周腫脹。
u 包括輸液相關(guān)反應(yīng)和蕁麻疹，在給藥當(dāng)日或給藥后1天發(fā)生。
v 包括口腔黏膜炎和粘膜炎癥。
w 包括疲勞和乏力。
x 包括周圍神經(jīng)病、異常感覺(jué)和外周感覺(jué)神經(jīng)病變。
y 包括白細(xì)胞減少癥和白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
z 包括中性粒細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低。
aa 包括血小板減少癥和血小板計(jì)數(shù)降低。
bb 事件根據(jù)上市后數(shù)據(jù)報(bào)告。
選定的不良反應(yīng)描述
使用本品會(huì)與免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)有關(guān)聯(lián)。大多數(shù)免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)(包括重度反應(yīng))在開(kāi)始適當(dāng)?shù)乃幬镏委熀?或治療劑量調(diào)整后痊愈。下列免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)的數(shù)據(jù)，是基于3006例患者的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)，其中包括PACIFIC研究和在不同實(shí)體瘤患者中實(shí)施的其他研究(研究的度伐利尤單抗適應(yīng)癥尚未被批準(zhǔn))。在所有研究中，度伐利尤單抗給藥劑量為10mg/kg，每2周一次；20mg/kg，每4周一次；或1500mg，每3周或4周一次。如果度伐利尤單抗聯(lián)合化療與度伐利尤單抗單藥治療之間在重要不良反應(yīng)中存在臨床相關(guān)差異，則詳細(xì)呈現(xiàn)這些差異。下列不良反應(yīng)的管理指導(dǎo)原則請(qǐng)見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)]。
免疫介導(dǎo)性肺炎
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)(n=3006例，包含多種腫瘤類型)中，92例(3.1％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性肺炎，包括25例(0.8％)患者發(fā)生3級(jí)事件、2例(＜0.1％)患者發(fā)生4級(jí)事件，6例(0.2％)患者發(fā)生5級(jí)事件。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間為55天(范圍：2～785天)。92例患者中有69例接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)，2例患者還接受了英夫利西單抗治療，1例患者還接受了環(huán)孢菌素治療。38例患者終止度伐利尤單抗治療。53例患者痊愈。
與綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中的其他患者的免疫介導(dǎo)性肺炎發(fā)生頻率(1.8％)相比，在PACIFIC研究中，于研究開(kāi)始前1～42天內(nèi)完成同步化放療的患者中免疫介導(dǎo)性肺炎的發(fā)生頻率更高(9.9％)。
在PACIFIC研究中，(度伐利尤單抗治療組n=475，安慰劑治療組n=234)，度伐利尤單抗治療組中47例(9.9％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性肺炎，安慰劑治療組中14例(6.0％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性肺炎，包括度伐利尤單抗治療組中9例(1.9％)患者發(fā)生3級(jí)事件vs.安慰劑治療組中6例(2.6％)患者發(fā)生3級(jí)事件，以及度伐利尤單抗治療組中4例(0.8％)患者發(fā)生5級(jí)事件vs.安慰劑治療組中3例(1.3％)患者發(fā)生5級(jí)事件。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間，度伐利尤單抗治療組為46天(范圍：2～342天)，安慰劑治療組為57天(范圍：26～253天)。度伐利尤單抗治療組中，所有患者均接受全身性糖皮質(zhì)激素治療，包括30例接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)的患者，以及2例患者還接受英夫利西單抗治療。安慰劑治療組中，所有患者均接受全身性糖皮質(zhì)激素治療，包括12例接受高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)的患者，以及1例患者還接受環(huán)磷酰胺和他克莫司治療。度伐利尤單抗治療組中29例患者痊愈，安慰劑治療組中6例患者痊愈。
免疫介導(dǎo)性肝炎
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，68例(2.3％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性肝炎，包括35例(1.2％)患者發(fā)生3級(jí)事件，6例(0.2％)患者發(fā)生4級(jí)事件，4例(0.1％)患者發(fā)生5級(jí)事件(致死性)。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間為33天(范圍：3～333天)。68例患者中45例接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。3例患者還接受了麥考酚酯治療。9例患者終止度伐利尤單抗治療。31例患者痊愈。
免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，58例(1.9％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎或腹瀉，包括9例(0.3％)患者發(fā)生3級(jí)事件和2例(＜0.1％)患者發(fā)生4級(jí)事件。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間為70天(范圍：1～394天)。58例患者中38例接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。1例患者還接受英夫利西單抗治療，1例患者還接受了麥考酚鈉治療。9例患者終止度伐利尤單抗治療。43例患者痊愈。
免疫介導(dǎo)性內(nèi)分泌疾病
免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，245例(8.2％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥，包括4例(0.1％)患者發(fā)生3級(jí)事件。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間為85天(范圍：1～562天)。在245例患者中，240例患者接受激素替代療法，6例患者接受高劑量糖皮質(zhì)激素(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)治療免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥。無(wú)患者因免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥終止度伐利尤單抗治療。
免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，50例(1.7％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥，無(wú)3級(jí)或4級(jí)病例。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間為43天(范圍：1～196天)。50例患者中46例接受藥物治療(甲巰咪唑、卡比馬唑、丙基硫氧嘧啶、高氯酸鈉、鈣通道阻滯劑或β受體阻滯劑)，11例患者接受全身性糖皮質(zhì)激素治療，該11例患者中4例接受高劑量全身性糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。1例患者因免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥終止度伐利尤單抗治療。39例患者痊愈。20例患者在發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)癥后出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥。
免疫介導(dǎo)性甲狀腺炎
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，12例(0.4％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性甲狀腺炎，包括2例(＜0.1％)患者發(fā)生3級(jí)事件。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間為49天(范圍：14～106天)。在12例患者中，10例患者接受激素替代治療，1例患者接受高劑量糖皮質(zhì)激素(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。1例患者因免疫介導(dǎo)性甲狀腺炎終止度伐利尤單抗治療。3例患者在發(fā)生甲狀腺炎后出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥。
免疫介導(dǎo)性腎上腺皮質(zhì)功能不全
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，14例(0.5％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性腎上腺皮質(zhì)功能不全，包括3例(＜0.1％)患者發(fā)生3級(jí)事件。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間為146天(范圍：20～547天)。14例患者全部接受全身性糖皮質(zhì)激素治療；該14例患者中4例接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。所有患者均未因免疫介導(dǎo)性腎上腺皮質(zhì)功能不全終止度伐利尤單抗治療。3例患者痊愈。
免疫介導(dǎo)性1型糖尿病
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，1例(＜0.1％)患者發(fā)生3級(jí)免疫介導(dǎo)性1型糖尿病。至該事件發(fā)生的時(shí)間為43天。該患者恢復(fù)但伴有后遺癥，需要長(zhǎng)期接受胰島素治療，并因免疫介導(dǎo)性1型糖尿病永久終止度伐利尤單抗治療。
免疫介導(dǎo)性垂體炎/垂體功能減退癥
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，2例(＜0.1％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性垂體炎/垂體功能減退癥，均為3級(jí)。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間為44天和50天。2例患者均接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)，1例患者因免疫介導(dǎo)性垂體炎/垂體功能減退癥終止度伐利尤單抗治療。
免疫介導(dǎo)性腎炎
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，14例(0.5％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性腎炎，包括2例(＜0.1％)患者發(fā)生3級(jí)事件。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間為71天(范圍：4～393天)。9例患者接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)，1例患者接受了麥考酚鈉治療。5例患者終止度伐利尤單抗治療。8例患者痊愈。
免疫介導(dǎo)性皮疹
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，50例(1.7％)患者發(fā)生免疫介導(dǎo)性皮疹或皮炎(包括類天皰瘡)，包括12例(0.4％)患者發(fā)生3級(jí)事件。至該事件發(fā)生的中位時(shí)間為43天(范圍：4～333天)。50例患者中23例接受了高劑量糖皮質(zhì)激素治療(每天至少40mg潑尼松或等效藥物)。3例患者終止度伐利尤單抗治療。32例患者痊愈。
輸液相關(guān)反應(yīng)
在度伐利尤單抗單藥治療的綜合安全性數(shù)據(jù)庫(kù)中，49例(1.6％)患者發(fā)生輸液相關(guān)反應(yīng)，包括5例(0.2％)患者發(fā)生3級(jí)事件。無(wú)4級(jí)或5級(jí)事件。
實(shí)驗(yàn)室檢查異常
在接受度伐利尤單抗單藥治療的患者中，由基線變?yōu)?級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常的患者比例如下：2.4％患者為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，3.6％患者為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，0.5％患者為血肌酐升高，5.7％患者為淀粉酶升高，5.6％患者為脂肪酶升高。由基線時(shí)TSH≤ULN變?yōu)門SH＞ULN(任何級(jí)別)的患者比例為18.8％，由基線時(shí)TSH≥正常值下限(LLN)變?yōu)門SH＜LLN(任何級(jí)別)的患者比例為18.1％。
在接受度伐利尤單抗聯(lián)合化療治療的患者中，由基線變?yōu)?級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室檢查異常的患者比例如下：6.4％患者為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，6.5％患者為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，4.2％患者為血肌酐升高，6.4％患者為淀粉酶升高以及11.7％患者為脂肪酶升高。由基線時(shí)TSH≤ULN變?yōu)門SH＞ULN(任何級(jí)別)的患者比例為20.3％，由基線時(shí)TSH≥LLN變?yōu)門SH＜LLN(任何級(jí)別)的患者比例為24.1％。
免疫原性
度伐利尤單抗單藥治療的免疫原性是基于2280例接受度伐利尤單抗10mg/kg每2周一次，或20mg/kg每4周一次單藥治療且可評(píng)價(jià)是否存在抗藥抗體(ADA)的患者的匯總數(shù)據(jù)。69例(3.0％)患者的治療中出現(xiàn)ADA檢測(cè)呈陽(yáng)性。在0.5％(12/2280)患者中檢測(cè)到抗度伐利尤單抗的中和抗體(nAb)。ADA的存在對(duì)安全性不具有臨床意義的影響。患者數(shù)量不足以確定ADA對(duì)療效的影響。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)(PK)分析，預(yù)期ADA陽(yáng)性患者的暴露量略低，但與典型患者相比，PK暴露量減少程度不超過(guò)30％，認(rèn)為無(wú)臨床意義。
在多項(xiàng)Ⅲ期研究中，度伐利尤單抗與其他治療藥物聯(lián)合治療的患者中，0％-10.1％患者出現(xiàn)治療中出現(xiàn)的ADA。在度伐利尤單抗與其他治療藥物聯(lián)合治療的患者中，0％-1.7％患者檢測(cè)到度伐利尤單抗中和抗體。ADA的存在對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)或安全性無(wú)明顯影響。
老年人
在老年(≥65歲)和年輕患者之間未報(bào)告總體安全性差異。在PACIFIC、CASPIAN和TOPAZ-1研究中，75歲及以上患者的安全性數(shù)據(jù)十分有限，無(wú)法得出該人群的結(jié)論。

1.可追溯性
為提高生物藥品的可追溯性，應(yīng)清楚記錄給予藥品的商品名及批號(hào)。
2.免疫介導(dǎo)性肺炎
發(fā)生在接受本品治療患者中的免疫介導(dǎo)性肺炎或間質(zhì)性肺疾病，定義為需要使用全身性糖皮質(zhì)激素治療，且無(wú)明確其他病因(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。
非感染性肺炎和放射性肺炎
在接受肺部放療治療的患者中經(jīng)常觀察到放射性肺炎，且非感染性肺炎和放射性肺炎的臨床表現(xiàn)非常相似。在PACIFIC研究中，對(duì)于試驗(yàn)開(kāi)始前1～42天內(nèi)完成至少2個(gè)療程同步放化療的患者，在度伐利尤單抗治療組中161例(33.9％)患者發(fā)生非感染性肺炎或放射性肺炎，安慰劑組中58例(24.8％)患者發(fā)生非感染性肺炎或放射性肺炎，包括3級(jí)事件(3.4％vs.3.0％)和5級(jí)事件(1.1％vs.1.7％)。
應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的肺部炎癥和放射性肺炎體征和癥狀。疑似非感染性肺炎應(yīng)通過(guò)放射影像學(xué)確診，并排除其他傳染性和疾病相關(guān)病因，且按照表2建議進(jìn)行治療。
3.免疫介導(dǎo)性肝炎
發(fā)生在接受本品治療的患者中的免疫介導(dǎo)性肝炎，定義為需要使用全身性糖皮質(zhì)激素治療，且無(wú)明確其他病因(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。根據(jù)臨床評(píng)價(jià)，在本品治療前和治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者異常的肝臟檢查。免疫介導(dǎo)性肝炎應(yīng)按照表2建議進(jìn)行治療。
4.免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎
發(fā)生在接受本品治療患者中的免疫介導(dǎo)性結(jié)腸炎或腹瀉，定義為需要使用全身性糖皮質(zhì)激素治療，且無(wú)明確其他病因(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者結(jié)腸炎或腹瀉的體征和癥狀，并按照表2建議進(jìn)行治療。
5.免疫介導(dǎo)性內(nèi)分泌疾病
免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺炎
接受本品治療的患者中已發(fā)生免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺炎，甲狀腺功能亢進(jìn)癥后可能會(huì)發(fā)生甲狀腺功能減退癥(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。根據(jù)臨床評(píng)價(jià)，在本品治療前和治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者異常的甲狀腺功能檢查。免疫介導(dǎo)性甲狀腺功能減退癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥和甲狀腺炎應(yīng)按照表2建議進(jìn)行治療。
免疫介導(dǎo)性腎上腺皮質(zhì)功能不全
接受本品治療的患者中已發(fā)生免疫介導(dǎo)性腎上腺皮質(zhì)功能不全(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者腎上腺皮質(zhì)功能不全的臨床體征和癥狀。對(duì)于癥狀性腎上腺皮質(zhì)功能不全，應(yīng)按照表2建議對(duì)患者進(jìn)行治療。
免疫介導(dǎo)性1型糖尿病
接受本品治療的患者中已發(fā)生免疫介導(dǎo)性1型糖尿病，可首先表現(xiàn)為糖尿病酮癥酸中毒，如果未能早期發(fā)現(xiàn)，可導(dǎo)致致命結(jié)果。(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者1型糖尿病的臨床體征和癥狀。對(duì)于癥狀性1型糖尿病，應(yīng)按照表2建議對(duì)患者進(jìn)行治療。
免疫介導(dǎo)性垂體炎/垂體功能減退癥
接受本品治療的患者中已發(fā)生免疫介導(dǎo)性垂體炎或垂體功能減退癥(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者垂體炎或垂體功能減退癥的臨床體征和癥狀。對(duì)于癥狀性垂體炎或垂體功能減退癥，應(yīng)按照表2建議對(duì)患者進(jìn)行治療。
6.免疫介導(dǎo)性腎炎
發(fā)生在接受本品治療的患者中的免疫介導(dǎo)性腎炎，定義為需要使用全身性糖皮質(zhì)激素治療，且無(wú)明確其他病因(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。在本品治療前和治療期間，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者異常的腎功能檢查，并按照表2建議進(jìn)行治療。
7.免疫介導(dǎo)性皮疹
發(fā)生在接受本品治療患者中的免疫介導(dǎo)性皮疹或皮炎(包括類天皰瘡)，定義為需要使用全身性糖皮質(zhì)激素治療，且無(wú)明確其他病因(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。在接受PD-1抑制劑治療的患者中已報(bào)告了史蒂文斯-約翰遜綜合征或中毒性表皮壞死松解癥事件。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者皮疹或皮炎的體征和癥狀，并按照表2建議進(jìn)行治療。
8.免疫介導(dǎo)性心肌炎
免疫介導(dǎo)性心肌炎在接受本品治療的患者中發(fā)生，可能是致死性的(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者免疫介導(dǎo)性心肌炎的體征和癥狀，并按照表2建議進(jìn)行治療。
9.其它免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)
鑒于本品的作用機(jī)制，可能出現(xiàn)其他潛在免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)。在接受度伐利尤單抗單藥治療的患者中已觀察到以下免疫相關(guān)不良反應(yīng)：重癥肌無(wú)力、肌炎、多發(fā)性肌炎、腦膜炎、腦炎、格林巴利綜合征、免疫性血小板減少癥和胰腺炎(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的體征和癥狀，并按照表2中其他免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)的建議進(jìn)行治療。
10.輸液相關(guān)反應(yīng)
應(yīng)監(jiān)測(cè)患者輸液相關(guān)反應(yīng)的體征和癥狀。在接受本品治療的患者中已報(bào)道了重度輸液相關(guān)反應(yīng)(見(jiàn)[不良反應(yīng)])。輸液相關(guān)反應(yīng)應(yīng)按照表2建議進(jìn)行治療。
11.臨床試驗(yàn)中排除的患者
臨床試驗(yàn)中排除了具有以下?tīng)顩r的患者：基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分≥2；有活動(dòng)性自身免疫性疾病或研究開(kāi)始前2年內(nèi)有既往記錄的自身免疫性疾病；免疫缺陷病史；重度免疫介導(dǎo)的不良反應(yīng)病史；需要全身性免疫抑制治療的疾病，除全身性糖皮質(zhì)激素的生理劑量(≤10mg/天潑尼松或等效藥物)外；未得到控制的并發(fā)疾病；活動(dòng)性肺結(jié)核，或乙肝，或丙肝，或HIV感染，或本品治療開(kāi)始前或開(kāi)始后30天內(nèi)接受減毒活疫苗的患者。在缺乏數(shù)據(jù)的情況下，仔細(xì)考慮個(gè)體潛在獲益/風(fēng)險(xiǎn)后，上述人群中應(yīng)謹(jǐn)慎使用度伐利尤單抗。
尚不清楚預(yù)防性顱內(nèi)照射(PCI)聯(lián)合本品在ES-SCLC患者中的安全性。
關(guān)于每項(xiàng)特定研究的排除標(biāo)準(zhǔn)的更多信息見(jiàn)[藥效學(xué)]。

有生育能力婦女
在度伐利尤單抗治療期間以及度伐利尤單抗末次給藥后至少3個(gè)月內(nèi)，有生育能力婦女應(yīng)采取有效的避孕措施。
妊娠
尚無(wú)妊娠婦女使用度伐利尤單抗的相關(guān)數(shù)據(jù)。基于其作用機(jī)制，度伐利尤單抗可能影響妊娠維持，在小鼠同種異體妊娠模型中，顯示PD-L1信號(hào)通路阻斷可導(dǎo)致胎仔丟失增加。動(dòng)物研究結(jié)果顯示度伐利尤單抗無(wú)生殖毒性(見(jiàn)[藥理毒理])。已知人IgG1可穿過(guò)胎盤(pán)屏障，動(dòng)物研究證實(shí)度伐利尤單抗存在胎盤(pán)轉(zhuǎn)移。妊娠婦女給藥時(shí)度伐利尤單抗可能對(duì)胎兒造成傷害，不建議在妊娠期間和在治療期間以及末次給藥后至少3個(gè)月內(nèi)未使用有效避孕措施的有生育能力婦女中使用度伐利尤單抗。
母乳喂養(yǎng)
尚不清楚度伐利尤單抗是否可分泌至人類乳汁中。食蟹猴的現(xiàn)有毒理學(xué)數(shù)據(jù)顯示，出生后第28天乳汁中度伐利尤單抗水平較低。在人體中，抗體可能轉(zhuǎn)移至母乳中，但對(duì)新生兒的吸收和傷害可能性尚不清楚。但是，不能排除母乳喂養(yǎng)嬰兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。必須在考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒的獲益和治療對(duì)婦女的獲益之后，決定是否停止母乳喂養(yǎng)或終止/放棄度伐利尤單抗治療。
生育力
尚無(wú)度伐利尤單抗對(duì)人或動(dòng)物生育力潛在影響的數(shù)據(jù)。

作用機(jī)制
程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)可在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞上表達(dá)，其表達(dá)可被炎癥信號(hào)(如IFN-Y)誘導(dǎo)。PD-L1通過(guò)與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻斷T細(xì)胞功能和激活。PD-L1通過(guò)與其受體結(jié)合降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性、增殖和細(xì)胞因子的生成。
度伐利尤單抗是一種人免疫球蛋白G1kappa(IgG1k)單克隆抗體，可與PD-L1結(jié)合并阻斷PD-L1與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻斷PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤單抗不會(huì)誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性(ADCC)。
在共移植人腫瘤和免疫細(xì)胞異種移植小鼠模型中，度伐利尤單抗阻斷PD-L1后可增加體外T細(xì)胞的活化，并使腫瘤體積縮小。
藥效學(xué)
基于模型模擬的患者給予1500mg每4周一次給藥的穩(wěn)態(tài)AUC，谷濃度和峰濃度較10mg/kg每2周一次給藥的暴露分別高6％，低19％和高55％。基于PK模型以及暴露-安全性關(guān)系，在體重>30kg的NSCLC患者給予1500mg每4周一次較10mg/kg每2周一次的療效和安全性沒(méi)有預(yù)期的具有臨床意義的差異。
藥代動(dòng)力學(xué)
度伐利尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)已在患者中進(jìn)行了研究，劑量范圍為0.1mg/kg(已批準(zhǔn)的推薦劑量的0.01倍)~20mg/kg(已批準(zhǔn)的推薦劑量的2倍)，每2、3或4周給藥一次。
當(dāng)每2周給藥一次、劑量<3mg/kg(0.3倍已批準(zhǔn)的推薦劑量)時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)暴露量的增加大于劑量增加比例;在劑量≥3mg/kg時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)暴露量的增加與劑量成正比。在大約第16周時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)。
度伐利尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)單藥研究和與化療聯(lián)合的結(jié)果基本一致。
分布
穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss)的幾何平均值(變異系數(shù)％[CV％])為5.6(18％)L。
消除
度伐利尤單抗的清除率隨時(shí)間而減少，相對(duì)于基線值平均最大減少(CV％)約23％(57％)，
第365天穩(wěn)態(tài)清除率(CLss)的幾何平均值(CV％)為8.2mL/h(39％);CLss的減少不具有臨床意義。基于基線時(shí)的CL，終末半衰期的幾何平均值(CV％)約為18(24％)天。
特殊人群
基于年齡(19-96歲)、體重(31～149kg)、性別、人種(白人、黑人、亞洲人、夏威夷原住民、太平洋島民或美洲印第安人)、白蛋白水平(4～57g/L)、乳酸脫氫酶水平(18~15,800U/L)、肌酐水平、可溶性PD-L1(67~3,47Opg/mL)、腫瘤類型(NSCLC、SCLC和BTC)、不同程度的器官損害，包括輕度至中度腎損害(CLcr30-89mL/min)、輕度至中度肝損害(膽紅素≤3xULN和任何AST)或ECOG/WHO體能狀
態(tài)，度伐利尤單抗的藥代動(dòng)力學(xué)無(wú)臨床意義差異。尚不清楚重度腎功能損害(CLcr15～~29mL/min)或重度肝損害(膽紅素>3×ULN和任何AST)對(duì)度伐利尤單抗藥代動(dòng)力學(xué)的影響。
藥物遺傳學(xué)
無(wú)相關(guān)研究或可靠參考文獻(xiàn)

非小細(xì)胞肺癌
PACIFIC
在PACIFIC研究(NCT02125461，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究)中評(píng)估了本品的療效，參與本研究的患者為不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，在開(kāi)始接受研究藥物前42天內(nèi)，至少完成2個(gè)療程鉑類化療和放療的同步治療，并且WHO體力狀況為0或1。該研究排除了下列患者：同步放化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，研究開(kāi)始后2年內(nèi)患有活動(dòng)性或既往記錄的自身免疫性疾病的患者，或所患病癥需要進(jìn)行全身免疫抑制治療的患者。按性別、年齡(＜65歲 vs.≥65歲)和吸煙史(吸煙者 vs.非吸煙者)進(jìn)行隨機(jī)化分層。患者按2:1的比例隨機(jī)接受度伐利尤單抗10mg/kg或安慰劑靜脈注射，每2周一次，持續(xù)12個(gè)月，或直至出現(xiàn)不可耐受的毒性或根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)確定的疾病進(jìn)展。對(duì)腫瘤狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，每8周一次。主要療效結(jié)果的測(cè)量指標(biāo)為BICR根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)。其他療效結(jié)果測(cè)量指標(biāo)包括BICR評(píng)估的ORR和DoR。
共隨機(jī)入組713例患者：度伐利尤單抗組476例患者，安慰劑組237例患者。研究人群具有下列特征：中位年齡64歲(范圍：23歲～90歲)；70％為男性；69％為白人，27％為亞洲人；16％為目前吸煙者，75％為戒煙者，9％為從未吸煙者；51％患者WHO體力狀況為1；53％為ⅢA期，45％為ⅢB期；46％為鱗狀細(xì)胞癌，54％為非鱗狀細(xì)胞癌。所有患者均按照方案接受根治性放療，其中92％患者總輻射劑量為54Gy～66Gy；99％患者同時(shí)接受鉑類化療(55％接受順鉑，42％接受卡鉑，2％接受順鉑和卡鉑的輪換治療)。
基于299例事件(占計(jì)劃事件總數(shù)的61％)進(jìn)行預(yù)先規(guī)定的OS分析，研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，隨機(jī)到度伐利尤單抗組患者OS的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。基于371例事件(占計(jì)劃事件總數(shù)的81％)進(jìn)行預(yù)先規(guī)定的PFS分析，其結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，隨機(jī)到度伐利尤單抗組患者PFS的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果請(qǐng)見(jiàn)表4和圖1、圖2。
表4 PACIFIC研究的療效結(jié)果
a 2017年2月13日數(shù)據(jù)截止時(shí)PFS的主要分析。2018年3月22日數(shù)據(jù)截止時(shí)OS和PFS2的主要分析。
b 2021年1月11日數(shù)據(jù)截止時(shí)的隨訪OS和PFS分析。
c 根據(jù)RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)，基于基線時(shí)具有可測(cè)量病灶的ITT人群亞組；在同步放化療后0-42天內(nèi)和開(kāi)始研究藥物治療前對(duì)度伐利尤單抗組(N=443)、安慰劑組(N=213)進(jìn)行的評(píng)估。
NR：未達(dá)到
NA：不適用
圖1.OS的Kaplan-Meier曲線
圖2.PFS的Kaplan-Meier曲線
小細(xì)胞肺癌(SCLC)
CASPIAN
在CASPIAN(一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、活性藥物對(duì)照、開(kāi)放性試驗(yàn))(NCT03043872)中研究了既往未接受過(guò)治療的ES-SCLC患者中度伐利尤單抗與依托泊苷和卡鉑或順鉑聯(lián)合治療的有效性。入選患者的WHO體能狀態(tài)為0或1，適合接受含鉑化療方案作為SCLC的一線治療。腦轉(zhuǎn)移無(wú)癥狀或腦轉(zhuǎn)移已治療的患者均可入選本研究。鉑類藥物的選擇由研究者決定，并需考慮患者的肌酐清除率。有胸部放射治療史；活動(dòng)性原發(fā)性免疫缺陷病史；自身免疫性疾病，包括副腫瘤綜合征；活動(dòng)性或既往記錄的自身免疫性或炎性疾病；首次給藥前14天內(nèi)使用過(guò)全身性免疫抑制劑(生理劑量的全身性皮質(zhì)類固醇除外)的患者不可入選本研究。
按照周期1計(jì)劃的鉑類藥物治療(卡鉑或順鉑)進(jìn)行分層隨機(jī)化。
基于對(duì)以下治療方案的比較，評(píng)價(jià)了本品治療ES-SCLC的有效性：
第1天度伐利尤單抗1500mg聯(lián)合研究者選擇的卡鉑(AUC 5或6mg/mL/min)或順鉑(75-80mg/m2)；以及在各周期(每21天為1周期)第1、2、3天靜脈注射依托泊苷(80-100mg/m2)，持續(xù)治療4個(gè)周期，繼之以度伐利尤單抗1500mg每4周一次，直至發(fā)生疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性；或者
第1天研究者選擇的卡鉑(AUC 5或6mg/mL/min)或順鉑(75-80mg/m2)，以及在各周期(每21天為1周期)第1、2和3天靜脈注射依托泊苷(80-100mg/m2)，最多6個(gè)周期。化療結(jié)束后，根據(jù)研究者的判斷，進(jìn)行預(yù)防性顱腦照射(PCI)。
如果患者的臨床狀況穩(wěn)定，并且研究者確定具有臨床獲益，則允許在疾病進(jìn)展后繼續(xù)進(jìn)行度伐利尤單抗單藥治療。
主要有效性結(jié)局指標(biāo)是度伐利尤單抗聯(lián)合化療vs.化療的總生存期(OS)。其他有效性結(jié)局指標(biāo)為研究者根據(jù)RECIST 1.1評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總緩解率(ORR)。
研究人群的特征為：中位年齡63歲(范圍：28-82歲)；40％患者的年齡在65歲或65歲以上；70％為男性；84％為白人，15％為亞洲人，0.9％為黑人；65％患者的WHO/ECOG PS評(píng)分為1；93％為戒煙者/目前吸煙者。90％的患者患有Ⅳ期疾病，10％的患者基線時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移。共計(jì)25％的患者接受順鉑治療，74％的患者接受卡鉑治療。在化療組中，57％的患者接受了6個(gè)周期的化療，％的患者接受了PCI。
在計(jì)劃的期中(主要)分析中，研究證明，度伐利尤單抗 依托泊苷 鉑類藥物聯(lián)合治療組(組2)與依托泊苷 鉑類藥物單藥治療組(組3)相比，OS出現(xiàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善[HR=0.73(95％CI：0.591，0.909)，p=0.0047]。
計(jì)劃最終分析(DCO：2020年01月27日)的OS結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表5。
計(jì)劃的長(zhǎng)期OS隨訪分析(DCO：2021年03月22日)(中位隨訪時(shí)間：39.3個(gè)月)的OS結(jié)果見(jiàn)表5。度伐利尤單抗 依托泊苷 鉑類藥物聯(lián)合治療組(組2)與依托泊苷 鉑類藥物單藥治療組(組3)相比，OS持續(xù)改善。OS的Kaplan-Meier曲線見(jiàn)圖3。
表5 CASPIAN研究的OS結(jié)果
a 在數(shù)據(jù)截止日期2021年03月22日時(shí)的長(zhǎng)期隨訪OS分析。
b 使用經(jīng)周期1計(jì)劃鉑類藥物治療(卡鉑或順鉑)校正的分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，并使用相關(guān)性秩檢驗(yàn)進(jìn)行了分析。
c 期中分析時(shí)(數(shù)據(jù)截止日期2019年03月11日)，OS p值為0.0047，根據(jù)采用O‘Brien Fleming界值的Lan-DeMets α消耗函數(shù)和實(shí)際觀測(cè)到的事件數(shù)量，OS p值滿足總體雙側(cè)α為4％時(shí)證明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的界值為0.0178。
NA：不適用
圖3 CASPIAN研究中總生存期的Kaplan-Meier曲線(DCO：2021年03月22日)
主要分析時(shí)，研究者評(píng)估的PFS(占計(jì)劃事件總數(shù)的96％)HR為0.78(95％CI：0.65，0.94)，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組的中位PFS為5.1個(gè)月(95％CI：4.7，6.2)，化療組為5.4個(gè)月(95％CI：4.8，6.2)。度伐利尤單抗聯(lián)合化療組和化療組中研究者評(píng)估的確認(rèn)的ORR分別為68％(95％CI：62％，73％)和58％(95％CI：52％，63％)。
基于人口學(xué)、地理區(qū)域、卡鉑或順鉑使用情況和疾病特征，在各預(yù)先規(guī)定亞組間一致觀察到，與接受依托泊苷 鉑類藥物單藥治療的患者相比，OS改善有利于接受度伐利尤單抗 依托泊苷 鉑類藥物聯(lián)合治療的患者。
CASPIAN中國(guó)隊(duì)列
研究人群特征為：中位年齡為62歲(范圍：41至81歲)；33％的患者年齡為65歲或65歲以上；85％為男性；76％患者的WHO/ECOG PS評(píng)分為1；80％患者為既往吸煙者/當(dāng)前吸煙者。93％患者患有Ⅳ期疾病，15％患者在基線時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移。共有52％的患者接受順鉑治療，48％的患者接受卡鉑治療。在化療組中，52％的患者接受了6個(gè)周期的化療。
OS結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表6和圖4。
表6 CASPIAN中國(guó)隊(duì)列的OS結(jié)果
1 使用按周期1計(jì)劃鉑類藥物治療(卡鉑或順鉑)校正的分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，并使用相關(guān)性秩檢驗(yàn)進(jìn)行了分析。
NR=未達(dá)到。
數(shù)據(jù)截止日期：2020年01月06日
圖4 CASPIAN中國(guó)隊(duì)列中總生存期的Kaplan-Meier曲線
研究者評(píng)估的PFS HR為1.00(95％CI：0.68，1.48)，度伐利尤單抗聯(lián)合化療組中位PFS為4.9個(gè)月(95％CI：4.7，5.5)，而化療組為5.5個(gè)月(95％CI：4.9，6.3)。度伐利尤單抗聯(lián)合化療組和化療組中，研究者評(píng)估的確認(rèn)的ORR分別為65.6％和71％。
膽道癌
TOPAZ-1
在TOPAZ-1(NCT03875235)中研究了度伐利尤單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性BTC患者的有效性，TOPAZ-1是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心試
驗(yàn)，入組了685例經(jīng)組織學(xué)證實(shí)的局部晚期不能切除或轉(zhuǎn)移性BTC患者，這些患者既往未接受過(guò)全身治療。術(shù)后＞6個(gè)月疾病復(fù)發(fā)和/或完成輔助治療的患者符合條件。患者的ECOG體能狀態(tài)為0和1，并且根據(jù)RECIST 1.1至少有一個(gè)靶病灶。壺腹癌患者；活動(dòng)性或既往記錄過(guò)自身免疫性或炎癥性疾病；HIV感染或活動(dòng)性感染，包括結(jié)核病或丙型肝炎；當(dāng)前或既往在度伐利尤單抗首次給藥前14天內(nèi)使用免疫抑制藥物的患者不合格。
按疾病狀態(tài)(復(fù)發(fā)vs.最初不能切除)和原發(fā)性腫瘤部位(肝內(nèi)膽管癌[ICCA] vs.肝外膽管上皮細(xì)胞癌[ECCA] vs.膽囊癌癥[GBC])對(duì)隨機(jī)化分層。患者以1:1 的比例隨機(jī)接受：
?每個(gè)周期(21天)的第1天度伐利尤單抗1,500mg 第1天和第8天吉西他濱1,000mg/m2和順鉑25mg/m2，最長(zhǎng)8個(gè)周期，之后度伐利尤單抗1,500mg每4周一次，或
?在每個(gè)周期(21天)的第1天給予安慰劑 在第1天給予吉西他濱1,000mg/m2和順鉑25mg/m2，最長(zhǎng)8個(gè)周期，之后每4周給予安慰劑。
本品或安慰劑治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或不能耐受的毒性。如果研究者確定患者的臨床狀況穩(wěn)定并可獲得臨床獲益，則允許在疾病進(jìn)展后繼續(xù)治療。
主要有效性結(jié)果指標(biāo)為總生存期(OS)。其他有效性結(jié)果指標(biāo)包括研究者根據(jù)RECIST v1.1評(píng)估的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、客觀緩解率(ORR)和緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)。腫瘤評(píng)估在隨機(jī)化后前24周內(nèi)每6周進(jìn)行一次，之后每8周進(jìn)行一次，直至確認(rèn)的客觀疾病進(jìn)展。
研究人群特征為：50％為男性，中位年齡為64歲(范圍20-85歲)，47％為65歲或以上；56％為亞洲人，37％為白人，2％為黑人或非裔美國(guó)人，0.1％為美洲印第安人或阿拉斯加原住民，4％為其他；51％的ECOG PS為1；56％患者原發(fā)腫瘤部位為ICCA、19％為ECCA和25％為GBC；20％的患者為復(fù)發(fā)性疾病；86％的患者為轉(zhuǎn)移性疾病，14％的患者為局部晚期疾病。
在預(yù)先計(jì)劃的期中分析中，試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明與安慰劑聯(lián)合化療組相比，隨機(jī)分配至度伐利尤單抗聯(lián)合化療組患者的OS和PFS的改善達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。TOPAZ-1的有效性結(jié)果總結(jié)見(jiàn)表7。
表7.TOPAZ-1研究的有效性結(jié)果a
a 分析的數(shù)據(jù)截止日期為2021年08月11日。
b 采用Kaplan-Meier方法計(jì)算。使用Brookmeyer-Crowley法計(jì)算中位值的CI。
c 使用分層Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行HR分析，使用分層對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)計(jì)算p值，兩者均根據(jù)疾病狀態(tài)和原發(fā)腫瘤部位進(jìn)行調(diào)整。
d 中期分析時(shí)(數(shù)據(jù)截止日期：2021年08月11日)，OSp值為0.021，在0.03的顯著性水平上(基于4.9％的總體雙側(cè)α水平，采用Lan-DeMets α消耗函數(shù)和O‘Brien Fleming界值，按照實(shí)際發(fā)生的事件數(shù)計(jì)算)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。
e 中期分析時(shí)(數(shù)據(jù)截止日期：2021年08月11日)，PFSp值為0.001，在0.0481的顯著性水平上(基于4.9％的總體雙側(cè)α水平，采用Lan-Demets α消耗函數(shù)和Pocock界值，按照實(shí)際觀察到的事件數(shù)計(jì)算)達(dá)到統(tǒng)計(jì)顯著。
度伐利尤單抗聯(lián)合化療組研究者評(píng)估的ORR為27％(95％CI:22％-32％)，化療組為19％(95％CI:15％-23％)。
圖5：OS的Kaplan-Meier曲線(數(shù)據(jù)截止日期2022年2月25日的OS隨訪分析)
中國(guó)亞組的結(jié)果與全球結(jié)果一致。

藥理作用
程序性細(xì)胞死亡配體-1(PD-L1)可在腫瘤微環(huán)境中的腫瘤細(xì)胞和腫瘤相關(guān)免疫細(xì)胞上表達(dá)，其表達(dá)可被炎癥信號(hào)(如IFN-γ)誘導(dǎo)。PD-L1通過(guò)與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻斷T細(xì)胞功能和激活。PD-L1通過(guò)與其受體結(jié)合降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的活性、增殖和細(xì)胞因子的生成。
度伐利尤單抗是一種人免疫球蛋白G1 kappa(IgG1κ)單克隆抗體，可與PD-L1結(jié)合并阻斷PD-L1與PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。阻斷PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可避免免疫抑制，度伐利尤單抗不會(huì)誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒性(ADCC)。
在共移植人腫瘤和免疫細(xì)胞異種移植小鼠模型中，度伐利尤單抗阻斷PD-L1后可增加體外T細(xì)胞的活化，并使腫瘤體積縮小。
毒理研究
遺傳毒性：尚未進(jìn)行遺傳毒性研究
生殖毒性：尚未進(jìn)行動(dòng)物生育力毒性試驗(yàn)。度伐利尤單抗性成熟食蟹猴3個(gè)月的重復(fù)給藥毒理試驗(yàn)顯示，度伐利尤單抗對(duì)雄性和雌性生殖器官無(wú)明顯作用。
文獻(xiàn)報(bào)道，PD-1/PD-L通路可有助于維持母體對(duì)胎兒的免疫耐受，從而在維持妊娠中發(fā)揮重要作用。小鼠同種異體妊娠模型中，抑制PD-L1信號(hào)可導(dǎo)致胎兒流產(chǎn)率增加。在食蟹猴生殖毒性試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了度伐利尤單抗對(duì)產(chǎn)前和產(chǎn)后胎仔發(fā)育的影響。從確定妊娠至分娩期間持續(xù)給予度伐利尤單抗，暴露水平比推薦的臨床劑量10mg/kg(基于AUC)下觀察到的暴露水平高約6～20倍。給予度伐利尤單抗可導(dǎo)致早產(chǎn)、流產(chǎn)(流產(chǎn)和死胎)和新生幼仔死亡率增加。產(chǎn)后第1天，在幼仔血清中檢測(cè)到度伐利尤單抗，提示度伐利尤單抗可通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)。基于作用機(jī)制，胎仔暴露度伐利尤單抗可能導(dǎo)致免疫介導(dǎo)的疾病風(fēng)險(xiǎn)或正常免疫反應(yīng)發(fā)生改變的風(fēng)險(xiǎn)增加，曾有報(bào)道PD-1敲除小鼠出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的疾病。
致癌性：尚未進(jìn)行致癌性研究。
其他：動(dòng)物模型顯示，抑制PD-L1/PD-1信號(hào)通路可導(dǎo)致某些感染的嚴(yán)重程度增加，以及炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。與野生型對(duì)照組相比，PD-1基因敲除小鼠感染結(jié)核分枝桿菌后可見(jiàn)出生存期明顯縮短，該結(jié)果與這些動(dòng)物體內(nèi)細(xì)菌增殖和炎癥反應(yīng)增加有關(guān)。研究還顯示，PD-L1和PD-1敲除小鼠在感染淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒后生存率降低。