在臨床試驗中皮下注射劑量高達180 mg時未觀察到劑量限制性毒性 。臨床試驗中 , 單次過量皮下注射高達240 mg , 未發生任何嚴重不良事件 。如果發生
藥物過量 , 建議監測患者不良反應的任何體征或癥狀 , 并立即采取適當的對癥治療。
依奇珠單抗是一種人源化的 IgG4 單克隆抗體 , 能夠與細胞因子白介素 17A
(IL-17A ) 發生特異性結合并抑制后者與 IL-17 受體的相互作用 。IL-17A 是一種參與正常炎癥及免疫應答的天然細胞因子 。依奇珠單抗對促炎細胞因子與趨化因子的釋放都具有抑制作用 。
藥效學
依奇珠單抗能夠調節由 IL-17A 誘導或調節的生物反應。根據來自 1 項 1 期研究的銀屑病皮膚活檢數據, 從基線到第 43 天,表皮厚度、增殖角質細胞、 T 細胞和樹突細胞數量以及局部炎癥標志物呈現出劑量相關的減少趨勢。使用依奇珠單抗治療可直接減少斑塊型銀屑病病變中出現的紅疹、 硬結和脫屑。
志物 。
藥代動力學吸收
銀屑病患者在 5mg至天內達到平均峰濃度。160濃度 (Cmax ) 為 19 9 (8 . 15)
160 mg 范圍內單次皮下注射依奇珠單抗后 , 在 4 至 7 mg 起始劑量后 , 依奇珠單抗的平均 (SD ) 最大血漿 g/mL .
160 mg 起始劑量后 , 80 mg Q2W 給藥方案在第 8 周達到穩態。平均值 ( SD ) Cmax,ss 和 C trough,ss 估算值為 21 . 5 (9 . 16) μgmL和 5 .23 (3 . 19) ug‘mL 。
第 12 周從 80 mg Q2W 給藥方案轉換為 80 mg Q4W 給藥方案后 , 約 10 周后達到穩態 。平均值( SD ) Cmax,ss 和 Ctrough,ss 估算值為 14. 6(6 . 04) ugmL和 1 . 87(1 .30) g/mL 。
各次分析結果綜合來看 , 皮下注射依奇珠單抗后的平均生物利用度為 54％
至 90 ％ 。
分布
根據群體藥代動力學分析 , 穩態的平均總體分布容積為 7 . 11 L 。生物轉化
依奇珠單抗是一種單克隆抗體 , 預計通過與內源性免疫球蛋白相同的分解代謝途徑降解為小肽和氨基酸 。
消除
線性/非線性
在 5 mg至 160 mg 劑量范圍內皮下注射后 , 依奇珠單抗的暴露水平 (AUC )與劑量成比例增加 。
老年人群
PK
影響。預計腎臟對原型依奇珠單抗消除很低且并非主要途徑,依奇珠單抗為一種IgG 單抗; 而 IgG 單抗主要通過細胞內分解代謝消除 , 預計肝功能損傷不會影響
在適合光療或系統治療的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者(N=3866 ) 中進行的三項隨機、雙盲、安慰劑對照的 3 期研究中評估了依奇珠單抗的療效和安全性 (UNCOVER-1 、UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 。還比較了依奇珠單抗與依那西普的療效和安全性 (UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 。第 12 周時 , 隨機分配接受依奇珠單抗且為靜態醫師總體評估 (sPGA ) (0,1 ) 應答者的患者再次隨機分配接受安慰劑或依奇珠單抗治療 48 周 (UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 ) ; 隨機分配接受安慰劑 、依那西普或依奇珠單抗的 sPGA (0,1 ) 無應答的患者接受依奇珠單抗治療至 48 周 。此外 , 在這三項研究中 , 均對參與整個研究的患者進行了
長達 5 年的長期療效和安全性評估 。
64 ％的患者曾接受過系統治療 (生物制劑、傳統系統治療或補骨脂素和紫外線 A[PUVA]光法) 、43 . 5％曾接受過光療、49 . 3％曾接受過傳統系統治療、26 .4％曾接受過生物制劑治療 。14 . 9％接受了至少 一種抗 TNF 制劑治療 , 8 . 7％接受了抗 IL-12/IL-23 治療 。23 .4％的患者在基線時有銀屑病關節炎病史。
第12 周時的臨床應答
表 2. 第 12 周時 UNCOVER-1 的療效結果
終點 患者數量 (％ ) 與安慰劑相比的應答率差異
(95％CI )
安慰劑(N=431) 依奇珠單抗 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
sPGA“0” (清潔) 或“1”
(幾乎完全清潔)
14 (3 .2)
354 (81 . 8)a
73 . 1 (68 . 8, 77 . 5)
78 . 5 (74 . 5, 82 . 5)
sPGA“0” (清
潔) 0 149(34.5)a 160 (37 · 0)a 34 . 5 (30 . 0, 39 . 0) 37 . 0 (32 .4, 41 . 5)
PASI 75 357 (82 · 6)a 386 (89 · 1)a 78 . 7 (74 . 7, 82 . 7) 85 .2 (81 . 7 88 . 7)
PASI 90 ) 279 (64 · 6)a 307 (70 · 9)a 64 . 1 (59 . 6 68 . 7) 70 .4 (66 . 1 , 74 . 8)
0 145 (33 · 6)a 153 (35 . 3)a 33 . 6 (29 . 1 , 38 . 0) 35 . 3 (30 . 8, 39 . 8)
58 (15 . 5) 305 (80 . 5)a 336 (85 · 9)a 65 . 0 (59 .5, 70 .4) 70 .4 (65 .4, 75 . 5)
b 基線瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N=374 、依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=379 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=391
UNCOVER-2 隨機分配了 1224 名患者 ( 1:2:2:2 ) 接受安慰劑或依奇珠單抗 ( 160 mg 起始劑量后每兩周或每四周 80 mg [Q2W 或 Q4W] ) 或依那西普 50 mg每周兩次 , 為期 12 周 。
表 3. 第 12 周時 UNCOVER-2 的療效結果
終點 患者數量 (％ ) 與安慰劑相比的應答率差異 (95％CI )
安慰劑(N= 168) 依奇珠單抗
80 mg Q4W
(N = 347) 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(N = 351) 依那西普
50mg每周2次
(N=358) 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
sPGA“0 (清潔) 或“1”
(幾乎完全清潔)
4 (2 .4)
253 (72 · 9)a,b
292 (83 .2)a,b
129 (36 · 0)a
70 . 5 (65 . 3 , 75 . 7)
80 . 8 (76 .3
85 .4)
sPGA“0”
(清潔) 1 (0.6) 112 (32 .3)a,b 147 (4 · )a,b 21 (5 · 9)c 31 . 7 (26 . 6
36 . 7)
46.6)
PASI 75 4 (2 .4) 269 (77 . 5)a,b 315 (89 . 7)a,b 149 (41 · 6)a 75 . 1 (70 .2, 80 . 1) 87.4 (83.4, 91.3)
PASI 90 1 (0.6) 207 (59 · 7)a,b 248 (70 . 7)a,b a
59.1 (53.8
64.4)
75 (65 .2, 0)
PASI 100 1 (0.6) 3 · 8)a,b 142 (40 .5)a,b 19 (5 .3)c 30.2 (25.2, 35.2) 39 . 9
45 34 . 6
. 1)
瘙癢NRS 減少≥4分d 19
(14 . 1) 225 (76 . 8)a,b 258 (85 · )a,b 62.7 (55.1
70.3) 71 . 1 (64 . 0
78 .2)
縮寫 : N=意向治療人群中的患者數量
注: 數據缺失的患者視為無應答者a 與安慰劑相比p <0 . 001
b 與依那西普相比p <0 . 001
c 與安慰劑相比p <0 . 01
d 基線瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N35 依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=293 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=303 、依那西普組N=306
UNCOVER-3 隨機分配 1346 名患者 ( 1:2:2:2 ) 接受安慰劑或依奇珠單抗 ( 160 mg 起始劑量后每兩周或每四周 80 mg [Q2W 或 Q4W] ) 或依那西普 50 mg每周兩次 , 為期 12 周
終點 患者數量 (％) 與安慰劑相比的應答率差異 (95％CI )
安慰劑(N= 193) 依奇珠單抗
80 mg Q4W
(N = 386) 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(N = 385) 依那西普
50mg每周2次
(N=382 ) 依奇珠單抗
80 mg Q4W 依奇珠單抗
80 mg Q2W
(清潔) 或
“ 1” (幾乎
完全清潔)
13 (6 · 7)
291 (75 .4)a,b
310 (80 .5)a,b
159 (41 · 6)a
68 . 7 (63 . 1
74 .2)
73 . 8 (68 .5, 79 . 1)
sPGA“0”
(清潔) 0 139 (36 · o)a,b 155 (40 .3)a,b 33 (8 . 6)a 36 . 0 (31 .2, 40 . 8) 40 . 3 (35 .4, 45 .2)
PASI 75 14 (7 .3) 325 (84 .2)a,b 336 (87 .3)a,b 204 (53 .4)a 76 . 9 (71 . 8, 82 . 1) 80 . 0 (75 . 1
85 . 0)
PASI 90 6 (3 . 1) 252 (65 .3)a,b 262 (68 . 1)a,b 98 (25 · 7)a 62 .2 (56 . 8
67 . 5) 64 . 9 (59 . 7
70 .2)
PASI 100 0 135 (35 · 0)a,b 145 (37 · 7)a,b 28 (7 .3)a 35 (30 .2, 39 . 7) 37 . 7 (32 . 8
42 . 5)
瘙癢NRS 減少≥4分c 33
(20 . 9) 250 (79 . 9)a,b 264 (82 .5)a,b 200 (64 · 1)a 59 . 0 (51 .2, 66 . 7) 61 . 6 (54 . 0
69 .2)
縮寫 : N=意向治療人群中的患者數量
注: 數據缺失的患者視為無應答者a 與安慰劑相比p <0 . 001
b 與依那西普相比p <0 . 001
c 基線瘙癢NRS24分患者: 安慰劑組N= 158 、依奇珠單抗 80 mg Q4W組N=313 、依奇珠單抗 80 mg Q2W組N=320 、依那西普組N=312
依奇珠單抗快速起效, 第 2 周時平均 PASI 即降低>50％ (圖 1 ) 。旱在第 1周時, 依奇珠單抗患者達到 PASI 75 的百分比顯著高于安慰劑組和械那西普組。第 2 周時大約 25％的依奇珠單抗治療患者達到 PASI 評分<5 分 第 4 周時超過 PASI 12 西普組的結果則分別為 3 ％、14 ％和 50％) 。第 1 周時即在使用依奇珠單抗治療的患者中觀察到癢嚴重程度的顯著改善。
圖 1. 誘導給藥期間意向治療人群每次基線后訪視時 (mBOCF ) 的 PASI 評分
和改善百分比- UNCOVER-2 和 UNCOVER3
無論年齡 、性別 、種族 、體重 、PASI 基線嚴重程度 、斑塊位置 、合并銀屑病關節炎以及既往生物治療情況 , 依奇珠單抗的有效性和安全性均得到了證實 。依
奇珠單抗對于未經系統治療 、未經生物制劑治療 、生物制劑/抗 TNF 經治和生物制劑/抗 TNF 治療失敗的患者均是有效的 。
對于 UNCOVER-2 (N = 200 ) 中第 12 周被判定為對依那西普 sPGA (0,1 )無應答且在 4 周洗脫期后轉為依奇珠單抗 80 mg Q4W 的患者 , 在接受依奇珠單抗治療 12 周后 , 73 ％和 83 .5％的患者分別能夠達到 sPGA (0,1 ) 和 PASI 75 的應
答。
在 2 項設置活性對照藥 (UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 ) 的臨床研究中 , 依那西普和依奇珠單抗組的嚴重不良事件發生率均為 1 . 9％ , 依那西普組因不良事件的停藥率為 1 .2％ , 依奇珠單抗組為 2. 0％ 。依那西普組的感染率為 21 . 5％ , 依奇珠單抗組的感染率為 26 . 0％ , 其中依那西普組的嚴重感染率為 0 .4％ , 依奇珠單抗組為 0 . 5％ 。
第60 周時和長達5 年的應答的維持
將 UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 研究匯總合并中 對于第 12周時具有 sPGA ( 0,1 )應答后經再次隨機分配至停止治療組(即安慰劑 的患者 , 其復發( SPGA3)中位時間為 164 天 。在這些患者中 , 重新開始依奇珠單抗 80 mg Q4W 治療后 12周內 71 . 5％的患者至少恢復了 sPGA (0,1 應答
表5. 第60周時應答和療效的維持 (研究 UNCOVER-1 和 UNCOVER-2 )
終點 患者數量(％) 與安慰劑相比的應答率差異 (95％CI )
80 mg Q4W
(誘導期) /
安慰劑 (維
持期)
(N- 191) (誘導期)/
安慰劑(維
持期)
(N=211) 誘`導期) /
80 mg Q4W
(維持期) (N = 195) 80 mg Q2W
(誘導期) /
80 mg
Q4W
(維持期) (N = 221) 80 mg Q4W
(誘導期) /
80 mg Q4W
(維持期) 80 mg Q2W
(誘導期) /
80 mg Q4W
(維持期)
維持
sPGA“0”
(清潔)
12(6.3)
16(7.6)
134 (68 . 7)a
173 (78 .3)a
62 .4 (55 . 1
70 . 7 (64 .2, 77 . 2)
維持或達
sPGA“0”
3 (1 . 6)
6 (2 . 8)
96 (49 . 2)a
130 (58 · 8)a 47 . 7 (40 .4, 54 . 9) 56 . 0 (49 . 1
62 . 8)
維持或達到 PASI 75 15 (7 . 9) 19(9.0) 145 (74 .4)a 184 (83 .3)a 66 . 5 (59 . 3 , 73 . 7) 74 .3 (68 . 0
80 . 5)
維持或達
到 PASI 90 9 (4 . 7) 10 (4 . 7) 130 (66 · 7)a 169 (76 . 5)a 62 . 0 (54 . 7
69 . 2) 71 . 7 (65 .4, 78 . 0)
維持或達
到 PASI 100
3 (1 . 6)
6 (2 . 8)
97 (49 · 7)a
127 (57 . 5)a 48 .2 (40 . 9
55 . 4) 54 . 6 (47 . 7
61 . 5)
縮寫 : N=分析人群中的患者數量
a 與安慰劑相比p <0 . 001
依奇珠單抗可有效維持在未經系統治療、未經生物制劑治療、經生物制劑/抗TNF 治療和生物制劑/抗 TNF 治療失敗患者中的應答。
與安慰劑和依那西普相比 , 指甲銀屑病 (通過指甲銀屑病嚴重指數[NAPSI]測量) 、頭皮銀屑病 (通過頭皮銀屑病嚴重指數[PSSI]測量) 和掌跖銀屑病 (通過掌跖銀屑病嚴重指數[PPASI]測量) 在第 12 周時較基線發生顯著改善 。對于在第 12 周時為 sPGA (0,1 ) 應答者的依奇珠單抗治療患者 , 指甲 、頭皮和掌跖銀屑病的這些改善在第 60 周時繼續得以維持。
在 UNCOVER-1 、UNCOVER-2 和 UNCOVER-3 的誘導期接受依奇珠單抗Q2W 治療并于之后接受 Q4W 治療的 591 名受試者中 , 427 名受試者完成了 5年的依奇珠單抗治療 , 其中 101 名患者需要進行劑量遞增 在完成第 264 周評估的患者 (N = 427 ) 中 , 在第 264 周時分別觀察到有295J 名患者 69 ％) 、289 名患者 (68 ％) 和 205 名患者 (48 ％) 為 sPGA 0, 1 PASI 90 和 PASI 100 應答。在 UNCOVER 1 和 UNCOVER 2 中 , 誘導期后采集 DLQI, 觀察到 113 名患者 (66 ％) 為 DLQI (0,1 ) 應答。
生活質量/患者報告結局
各研究中在第 12 周時 , 依奇珠單抗與健康相關生活質量的統計學顯著改善相關。生活質量通過皮膚病生活質量指數 (DLQI )較基線的平均降幅來評估 (依奇珠單抗 80 mg Q2W 從- 2 到- . 1 、依奇珠單抗 80 mg Q4W 從-9.4至- 10.7 、依那西普-7.7 至-8 .0 、安慰劑- . 至-2.0) 。使用依奇珠單抗治療的患者達到 DLQI 0 或 1 的比例顯著更高 在整個研究中 , 接受依奇珠單抗治療的患者在第 12 周時瘙癢 NRS 降低≥4分的患者比例顯著高于安慰劑組 , 具有統計學意義 (依奇珠單抗 Q2W 為 4 ％ 、依奇珠單抗 Q4W 為 79 .2％ 、安慰劑為 16 . 5％) 。同時 , 隨著時間推移至第筍 60 周 , 第 12 周為 sPGA (0 或 1 ) 應答者并接受依奇珠單抗治療的患者能夠持續獲益。通過抑郁癥狀快速自評量表評估,依奇珠單抗治療 60 周內,無任何證據表明抑郁癥狀出現加重。
上市后直接比較研究
IXORA-S:在一項雙盲研究中 , 依奇珠單抗相比烏司奴單抗 , 其主要研究目標結果更優 (第 12 周的 PASI 90 應答 , 表 6 ) 。PASI 75早在第 2 周 (P <0.001)以及 PASI 90 和 PASI 100 在第 4 周 (P <0.001) 開始顯示出應答優效性 。按體重分層的亞組中也證實了依奇珠單抗與烏司奴單抗相比的優越性 。
表6. 來自依奇珠單抗與烏司奴單抗對照研究的 PASI-應答率
第12周 第24周 第52周
患者數量(n) 136 166 136 166 136 166
PASI 75 , n
(％) 120
(88 .2 ％) 114 (68 . 7 ％) 124
(91 . 2 ％) 136 (81 . 9％) 120
(88 .2％) 126 (75 . 9 ％)
PASI 90, n
(％) 99
(72 . 8％)§ 70 (42 .2 ％) 113
(83 . 1 ％) 98 (59 . 0 ％) 104
(76 . 5％) 98 (59 . 0 ％)
PASI 100, n
(％) 49 (36 . 0 ％) 24 (14 . 5 ％) 67 (49 . 3％) 39 (23 . 5 ％) 71 (52 .2％) 59 (35 . 5 ％)
§ 與烏司奴單抗相比 , p<0 . 001 (僅為主要終點提供p值)
縮寫: CI =置信區間; GUS = 古塞奇尤單抗; IXE = 依奇珠單抗; N =分析人群中的患者數量; n =指定類別的患者數量; PASI = 銀屑病面積和嚴重程度指數; sPGA =靜態醫師總體評
估。
a 終點按照該順序把控
對生殖器銀屑病的療效
在 149 名最小受累體表面積 (BSA ) 為 1 ％ (60.4％的 BSA≥10％) 、既往對至少 一種生殖器銀屑病局部治療無應答或不耐受的中度至重度生殖器銀屑病(生殖器 sPGA 評分23 分) 成年受試者 (24 ％的女性) 中進行了 一項隨機 、雙盲 、安
慰劑對照研究 (IXORA-Q ) ?；颊咧辽儆?6 個月的中度斑塊型銀屑病 (定義為sPGA 評分≥3 分 , 且適合光療和/或系統治療) 病史。
隨機分配到依奇珠單抗組的受試者接受 160 mg 的初始劑量 , 然后每 2 周接受 80 mg , 持續 12 周 。主要終點是生殖器 sPGA (生殖器 0/1 的 sPGA ) 至少達到“0” (清潔) 或“1” (幾乎完全清潔) 應答的患者比例 。第 12 周時 , 無論基線受累 BSA 如何 , 依奇珠單抗組達到生殖器 sPGA0/1 和 sPGA0/1 的受試者比例顯著高于安慰劑組 (基線 BSA 1 ％至<10 ％或10％ : 生殖器 sPGA “0”或“1” : 依奇:珠單抗組分別為 71 ％和 75％; 安慰劑組分別為 0 ％和 13 ％) 。依奇珠單抗治療的患者中生殖器疼痛嚴重程度、 生殖器癌癢、 生殖器銀屑病對性生活的影響以及皮膚病生活質量指數 (DLQI ) PRO 得分減少的患者比例顯著更高
表 8 試驗 IXORA-Q 中第 12 周時生殖器銀屑病成人患者中的療效結果; NRIa
終點 依奇珠單抗
(95％ CI)
隨機分組的患者數量 ( N N=75
生殖器sPGA“0”或“1” 73％ 65％ (53％, 77％)
sPGA“0”或“1” 71％ (60％, 81％)
DLQI 0,1b 3％ 43％ (31％, 55％)
基線GPSS瘙癢NRS評分≥3分的患者數量 N=60
GPSS生殖器瘙癢評分(改善23分) 8％ 51％ (37％, 65％)
基線SFQ第2項評分2分的患者數量 N=42
78％ 21％ 57％ (39％, 75％)
a 縮寫 : NRI=無應答者填補法; sPGA=靜態醫師總體評估; GPSS=生殖器銀屑病癥狀量
表: SFQ=性頻率問卷: DLQI=皮膚痛生活質量指數; b 總DLQI評分為0 、1表明皮膚狀況對患者的生活無任何影響 。sPGA為“0”或“1”相當于 “清潔”或“幾乎完全清潔” ; NRS =數字評定量表
在兩項罹患活動性強直性脊柱炎成人患者的全球多中心隨機、雙盲、安慰劑對照研究 (COAST-V 和 COAST-W ) 的共計 657名患者中對依奇珠單抗進行了評估?；顒有约膊〉亩x為患者盡管接受非甾體抗炎藥 (NSAID ) 治療 , 但是 Bath強直性脊柱炎疾病活動性指數(BASDAI )4 且數字評定量表上背部疼痛總分之4。在這兩項研究中 , 基線時 , 患者的癥狀出現時間平均為 17 年 (中位數: 16 年) 。基線時 , 約 32％的患者接受伴隨 cDMARD
COAST-V 評價了 341 名生物制品初治患者 , 第 0 周接受依奇珠單抗 80 mg或 160 mg 治療 , 之后接受 80 mg , 每 2 周 一 次 (Q2W ) 或每 4 周 (Q4W ) 一次 ,
阿達木單抗 40 mg , 每 2 周 一次 , 或安慰劑 。接受安慰劑的患者在第 16 周時接受重新隨機分組 , 換為接受依奇珠單抗 (起始劑量 160 mg , 之后 80 mg Q2W 或Q4W ) 。接受阿達木單抗的患者在第 16 周時接受重新隨機分組 , 換為接受依奇珠單抗 (80 mg Q2W 或 Q4W ) 。
COAST-W 評價了 316 名既往接受過一種或兩種 TNF 抑制劑的患者 (90％治療反應不佳 , 10％無法耐受 TNF 抑制劑) 。所有患者在第 0 周均接受依奇珠單抗80 或 160 mg 治療 , 之后接受 80 mg Q2W 或 Q4W , 或安慰劑 。接受安慰劑的患者在第 16 周時接受重新隨機分組 , 換為接受依奇珠單抗 (初始劑量 160 mg` 之后 80 mg Q2W 或 Q4W ) 。
兩項研究的主要終點均為第 16 周時達到國際脊柱關節炎學會評估 40 (ASAS40 ) 應答的患者百分比 。
臨床應答
表9. COAST-V和COAST-W第i6周的療效結果
ASDAS< 1 . 3 , n
(％) (無活動性疾病) , NRI 13
(16 . 0％) 2
(2 . 3％) 13 . 8 (5 . 2, 22 . 3)** 14
(15 . 6％)** 4 (3 . 5％) 1 (1 . 0％) 2 . 5 (- 1 . 3 , 6 .4)
ASAS HIf
相比基線的變化 -2 . 4 - 1 . 3 - 1 . 1 (-2 . 0 -2 . 3* -
● -
● - 1 0 (- 1 . 9
基線 7 . 5 8.1 -0 . 3)* 8 . 2 10.0 9.0 *
-
SF-36 PCS
相比基線的變化基線
7 . 7
34 . 0
3 . 6
32 . 0
4 . 1 (1 . 9, 6 . 2)***
6 9**
33 . 5
6 . 6
27 . 5
1 .4
30 . 6
5 .2 (3 . 0
7 . 4)***
縮寫 : N=意向治療人群中的患者數; NRI=無應答者填補法; 缺失數據的患者被計數為無應答者 。ASAS HI= 國際脊柱關節炎學會評估健康指數; ASDAS=強直性脊柱炎疾病活動度評分; BASDAI=Bath強直性脊柱炎疾病活動度指數; CFB=第16周時相比基線的最小三乘購植變化 ; MRI Spine SPARCC= 加拿大脊柱關節炎研究協會磁共振成像脊柱評分 23 discovertebral 單位量表)
a 第0周時 , 患者接受80 mg或160 mg 依奇珠單抗。
c 主要終點 。
e BASDAI50應答定義為BASDAI得分相比基線改善239％。
g 對于分類變量 , 差異報告為％ (95％J C 對于連續變量 , 差異報告為LSM (95％ CI) 。
圖 2. COAST-V 和 COAST-W 中, 直至第16周的ASAS40應答的患者百分
比, NRIa
a 缺失數據的患者被計數為無應答者。
第 16 周與安慰劑相比 , * P<0 . 05; ** p<0 . 01 ; *** p<0 . 001 。
無論基線 CRP 水平 、基線 ASDAS 得分和 MRI 脊柱 SPARCC 得分 , 患者的ASAS40 應答均相似。無論年齡、性別 、種族、疾病病程、基線體重、基線 BASDAI得分和既往生物制劑治療情況 , 均觀察到 ASAS40 應答 。
在 COAST-V 和 COAST-W 中 , 根據表 9 中列出的終點 , 包括 ASAS20 、 ASAS40 、ASDAS 、BASDAI 和 ASAS HI 應答率進行評估 , 療效均維持至第 52
周 。
健康相關結局
早在第 1 周時 , 脊柱疼痛相比安慰劑即表現出改善 , 一直維持至第 16 周 [依奇珠單抗 vs 安慰劑 : COAST-V -3 .2 VS - 1 .7; COAST-W -2.4 VS - ; 第 16 周時 ,
疲乏和脊柱活動度相比安慰劑表現出改善。脊柱疼痛、疲乏和脊柱活動度的改善一直維持至第 52 周 。
長期結局中軸型脊柱關節炎
完成三項關鍵研究 COAST-V/W/X (52周 之 的患者可參加 一項長期擴展和隨機撤藥研究 (COAST-Y , 分別有35J 和 423 名夕患者入組依奇珠單抗 Q4W 和Q2W 隊列) 。在達到緩解的患者中 53 20.3％) (在第 16 周和第 20 周 , 至少 一 次強直性脊柱炎疾病活動性得入分ADAS] <1 . 3 , 并且無 ASDAS 得分≥2. 1) ,依奇珠單抗暴露至 76 周的 155 名患者老在 COAST-Y 研究第 24 周接受隨機分組 (安慰劑 , N=53 ; 依奇珠單抗 Q4W , N=48 ; 依奇珠單抗 Q2W , N=54) ; 其中 , 148 (95 .5％)名患者完成第 64 周訪視(安慰劑 , N=50; 依奇珠單抗 Q4W , N=47 ;依奇珠單抗 Q2W N 5。主要終點為隨機撤藥人群中在第 24 至第 64 周未出現復發的患者比例 合并依奇珠單抗 Q2W 和依奇珠單抗 Q4W 組與安慰劑組) 。合并依奇珠單抗 3 . 3％(85/102), p<0 . 001)和依奇珠單抗 Q4W 組(83 . 3 ％(40/48), p-0.03 在第 24 至 64 周未出現復發的患者比例 (NRI ) 顯著高于從依奇珠單抗退出至安慰劑組的患者 (54 . 7 ％(29/53)) 。與安慰劑相比 , 依奇珠單抗 (在合并依奇珠單抗和依奇珠單抗 Q4W 組中) 顯著延遲了復發時間 (Log-Rank 檢驗分別p,0.001和p<0.01) 。
在連續接受依奇珠單抗 Q4W 給藥的患者 (N= 157) 中 , ASAS40 、ASDAS <2. 1 和 BASDAI50應答維持到第 116 周 。
免疫接種
在健康受試者的研究中 , 依奇珠單抗給藥 2 次后 ( 160 mg , 兩周后第二劑 80 mg )后接種兩種滅活疫苗(破傷風和肺炎球菌)未發現兩種滅活疫苗的安全問題。
然而 , 免疫接種數據不足以得出使用依奇珠單抗后的受試者可對這些疫苗產生充分免疫應答的結論 。
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