結(jié)腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes‘C期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期(DFS)不亞于5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案(5-FU/LV)。卡培他濱單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長總生存期(OS)，但已有試驗數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無病生存期。醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱對Dukes‘C期結(jié)腸癌進行輔助治療時，可參考以上研究結(jié)果。 結(jié)直腸癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯(lián)合(XELOX)適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。 乳腺癌聯(lián)合化療：卡培他濱可與多西紫杉醇聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。 乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療(例如已經(jīng)接受了累積劑量400mg/m2阿霉素或阿霉素同類物)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續(xù)進展(有或無初始緩解)，或完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。 胃癌：卡培他濱適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療。

卡培他濱單藥的推薦劑量為口服1250mg/m2，每日2 次口服（早晚各1 次；等于每日總劑量2500mg/m2），治療2 周后停藥1 周，3 周為一個療程。卡培他濱片劑應(yīng)在餐后30 分鐘內(nèi)用水吞服。在與多西他賽聯(lián)合使用時，卡培他濱的推薦劑量為1250 mg/m2，每日2 次，治療2 周后停藥1 周，與之聯(lián)用的多西他賽推薦劑量為75 mg/m2，每3 周1 次，靜脈滴注1 小時。根據(jù)多西他賽的說明書，在對接受卡培他濱和多西他賽聯(lián)合化療的患者使用多西紫杉醇前，應(yīng)常規(guī)應(yīng)用一些化療輔助藥物。與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，在對患者給予奧沙利鉑（劑量為 130 mg/m2，靜脈輸注 2 小時）后的當(dāng)天即可開始卡培他濱的治療，劑量為 1000 mg/m2，每日 2 次，治療 2 周后停藥 1 周。有關(guān)奧沙利鉑用藥以及用藥前給予預(yù)治療藥物的詳細(xì)信息，參見奧沙利鉑的藥品說明書。 表 1 和表 2 分別介紹了卡培他濱的起始劑量為 1250 mg/m2 或 1000 mg/m2 時，標(biāo)準(zhǔn)劑量和降低劑量的計算方法(見劑量調(diào)整指南)。 當(dāng)用于 Dukes’ C 期結(jié)腸癌患者的輔助治療時，推薦治療時間為 6 個月，即卡培他濱1250mg/m2，每日 2 次口服，治療 2 周后停藥 1 周，以 3 周為一個療程，共計 8 個療程（24周）。 劑量調(diào)整指南： 在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調(diào)整，以達到適應(yīng)患者個體化的需求。使用中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)需要調(diào)整劑量以使患者能夠耐受治療（參見[臨床試驗]部分內(nèi)容）。卡培他濱所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。藥物一經(jīng)減量，以后便不應(yīng)再增加劑量。 當(dāng)苯妥英和香豆素衍生物類抗凝劑類藥物與卡培他濱合用時，可能需要減量（見[藥物相互作用]：抗凝劑）。 發(fā)生不良反應(yīng)時，卡培他濱的劑量調(diào)整方案可參照下表進行處理（見表3和表4） 發(fā)生 1 級不良反應(yīng)時，不建議進行劑量調(diào)整。若出現(xiàn) 2 級或 3 級不良反應(yīng)時，應(yīng)暫停卡培他濱治療。一旦不良反應(yīng)消失或嚴(yán)重程度降為 1 級，可以用原劑量卡培他濱或按照上表調(diào)整的劑量重新開始治療。若出現(xiàn) 4 級不良反應(yīng)，應(yīng)暫停治療直至不良反應(yīng)消失或嚴(yán)重程度降為 1 級后，再以原劑量的 50％重新開始治療。由于毒性反應(yīng)而漏服的卡培他濱劑量不再補充或恢復(fù)；患者改為繼續(xù)計劃療程。 特殊人群起始劑量的調(diào)整： 肝功能損害：對由肝轉(zhuǎn)移引起的輕到中度肝功能障礙患者不必調(diào)整起始劑量，但應(yīng)對患者密切監(jiān)測。目前尚未對嚴(yán)重肝功能障礙患者進行研究。 腎功能損害：對輕度腎功能損害患者（肌酐清除率=51-80ml/分[Cockroft 和Gault，計算公式詳見下文]）不建議調(diào)整卡培他濱的起始劑量。對中度腎功能損害患者（基線肌酐清除率=30-50ml/分），當(dāng)用于單藥華療或與多西紫杉醇聯(lián)合化療時，建議卡培他濱起始劑量減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的75％（從1250mg/m2，每日2 次減為950mg/m2一天2 次）（見[藥代動力學(xué)]：特殊人群）。患者出現(xiàn)2 級到4 級不良事件（見[注意事項]）后相應(yīng)的劑量調(diào)整建議根據(jù)表2 和表3 的要求進行。對腎功能中度受損患者起始劑量的調(diào)整建議既可應(yīng)用于卡培他濱單藥治療，也可應(yīng)用于卡培他濱和多西他賽聯(lián)合治療。 Cockroft 和Gault 方程： 男性肌酐清除率=（140－年齡[歲]）（體重[kg]）/（72）（血清肌酐[mg/dl]） 女性肌酐清除率= 0.85×男性肌酐清除率 老年患者：卡培他濱單藥治療時，不需要對起始劑量進行調(diào)整。與年輕患者相比，卡培他濱在老年患者（>60 歲）中的3度或4度藥物相關(guān)性不良反應(yīng)發(fā)生率相對更高。卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，老年患者（≥65 歲）與年輕患者相比出現(xiàn)更多的 3~4 度不良反應(yīng)以及導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)。醫(yī)生應(yīng)該密切監(jiān)測卡培他濱對老年患者的作用。 當(dāng)卡培他濱與多西他賽聯(lián)合使用時，在60歲及以上的患者中可觀察到3度或4度藥物相關(guān)性不良事件的發(fā)生率升高。因此，對于60 歲及以上接受卡培他濱加多西他賽聯(lián)合治療的患者，建議將卡培他濱的起始劑量降低至75％。 與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，卡培他濱的推薦劑量是1000mg/m2，1 天2 次，治療2 周后停藥1 周。順鉑劑量80mg/m2，于每3 周療程的第1 天，靜脈滴注，2 小時滴完。首劑卡培他濱于第一天晚間服用，最后一劑于第15 天早晨服用。 接受卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產(chǎn)品說明書給予充分的水化和止吐治療。 與順鉑聯(lián)合, 出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴(yán)重或無生命危險的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療，而不需減量或中斷。如需要進一步關(guān)于順鉑的資料請查詢順鉑說明書信息。 對于血液毒性劑量調(diào)整 如果療程開始時，患者的絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）大于1000 x 106/l ，血小板計數(shù)大于100,000 x 106/l，可以開始新的3 周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標(biāo)恢復(fù)后。血液毒性劑量調(diào)整的詳細(xì)指導(dǎo)見表5。 如果治療期間進行的非計劃評估發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性，必須中斷這一療程中卡培他濱的給藥，在此后的療程中卡培他濱和順鉑應(yīng)減量，見表 6。 非血液毒性時的劑量調(diào)整：卡培他濱 卡培他濱劑量調(diào)整的建議適用于與卡培他濱有關(guān)的毒副作用而不是與順鉑或聯(lián)合治療有關(guān)的毒副作用。如：神經(jīng)毒性或耳毒性并不需要減少卡培他濱劑量。如果發(fā)生 2、3 或 4級非血液毒性反應(yīng)，必須馬上中斷或停止卡培他濱治療，見表 3（也可見第一節(jié)，注意事項）。卡培他濱治療中斷應(yīng)被算作治療時間的缺失，缺失的劑量不予補償。 應(yīng)該繼續(xù)維持原定的治療方案。如果治療中計算的肌酐清除率小于 30ml/min，應(yīng)停止卡培他濱治療。表 7 總結(jié)了根據(jù)肌酐清除率進行的卡培他濱和順鉑劑量調(diào)整。 非血液毒性的劑量調(diào)整：順鉑 順鉑劑量調(diào)整的建議適用于與順鉑治療有關(guān)的毒副作用而不是與卡培他濱或聯(lián)合給藥有關(guān)的毒副作用。順鉑劑量調(diào)整見順鉑說明書信息。 腎毒性：治療前肌酐清除率應(yīng)大于 60ml/min，同時應(yīng)在每一療程前根據(jù) Cockroft-Gault 公式計算出肌酐清除率。第 1 個療程后，如果肌酐清除率<60ml/min，水化 24 小時后必須重新計算。 腎功能受損的患者，順鉑劑量的調(diào)整必須與順鉑說明書信息中的指導(dǎo)一致。 在應(yīng)用卡培他濱和順鉑的臨床研究中，順鉑劑量調(diào)整見表 7。 惡心或嘔吐：對于 3、4 級惡心或嘔吐，盡管已充分預(yù)防，后續(xù)療程中順鉑應(yīng)減量至 60 mg/m2。 耳毒性：有聽力減退、新出現(xiàn)耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應(yīng)終止順鉑，但繼續(xù)應(yīng)用卡培他濱。 神經(jīng)毒性：出現(xiàn) 2 級 NCI-CTC 神經(jīng)毒性的患者應(yīng)停用順鉑，但卡培他濱應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。

在卡培他濱針對不同適應(yīng)癥進行單藥治療（結(jié)腸癌輔助治療，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療）和進行聯(lián)合化療方案時都有可能發(fā)生不良反應(yīng)。根據(jù) 7 項臨床試驗集中分析所得出的最高發(fā)生率，將各種不良反應(yīng)歸入以下表格中的相應(yīng)分類中。各頻率分類中，不良反應(yīng)按嚴(yán)重程度由重到輕排列。頻率分為非常常見（≥1/10）、常見（≥5/100- < 1/10）和不常見（≥1/1000 - < 1/100）。 希羅達單藥治療－關(guān)于希羅達單藥治療安全性的資料來自對結(jié)腸癌輔助治療和乳腺轉(zhuǎn)移癌或結(jié)直腸轉(zhuǎn)移癌治療患者的報告。安全性信息包括1 項結(jié)腸癌輔助治療III 期試驗（995 例患者接受希羅達治療，974 例患者接受5-FU/LV 靜脈輸注治療）、4 項女性乳腺癌II 期試驗（N=319）及3 項（1 項II 期試驗，2 項III 期試驗）男女結(jié)腸癌試驗（N=630）的資料。希羅達單藥治療的安全性在結(jié)腸癌輔助治療患者中與乳腺轉(zhuǎn)移癌或結(jié)直腸轉(zhuǎn)移癌治療患者相似。不良反應(yīng)的強度分級依據(jù)NCIC CTC 分級系統(tǒng)的毒理學(xué)分級。 7 項已完成的臨床試驗數(shù)據(jù)表明，不到2％的患者出現(xiàn)“皮膚裂”，可能與接受卡培他濱治療有關(guān)（N=949）。 以下為氟嘧啶治療的已知毒性，據(jù)報告在7 項已完成的臨床試驗（N=949）中發(fā)生率不到5％，可能與卡培他濱使用有關(guān)。 —胃腸道病癥：口干、胃脹，黏膜炎癥/潰瘍，如食管炎、胃炎、十二指腸炎、結(jié)腸炎及胃腸出血； —心臟疾患：下肢水腫、心源性胸痛（如心絞痛）、心肌病、心肌缺血/梗死、心力衰竭、猝死、心動過速、心律不齊（如心房纖顫，室性早搏）； —神經(jīng)系統(tǒng)病癥：味覺紊亂、失眠癥、意識錯亂、腦病、小腦功能障礙（如共濟失調(diào)、發(fā)音困難、平衡功能失調(diào)、異常共濟失調(diào)）； —感染和侵染疾病：骨髓抑制、免疫系統(tǒng)損害和/或粘膜屏障受損的相關(guān)疾病，如局部和致命全身感染（包括細(xì)菌、病毒、真菌性）以及敗血癥； —血液和淋巴系統(tǒng)疾病：貧血、骨髓抑制、各類血細(xì)胞減少癥； —皮膚和皮下組織疾病：搔癢癥、局部表皮剝脫、皮膚色素沉著、非真菌性甲病、光敏反應(yīng)、放射治療回憶綜合征； —全身病癥和給藥部位：虛弱、肢痛、嗜眠、胸痛（非心臟病患者）； —眼：眼澀癥； —呼吸系統(tǒng)：呼吸困難、咳嗽； —肌肉骨骼：背痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛； —精神障礙：抑郁； —臨床試驗階段和上市后研究中有報道肝功能衰竭和膽汁郁積性肝炎。尚不能給出這兩種疾病與卡培他濱使用之間的因果關(guān)系。 卡培他濱聯(lián)合治療 表 8 列出了希羅達聯(lián)合多種化療方案治療各種適應(yīng)癥時發(fā)生的，且或發(fā)生頻率較高的不良反應(yīng)，但其中排除了希羅達單藥治療時觀察到的藥物不良反應(yīng)。各適應(yīng)癥和聯(lián)合方案組的安全性資料相似。希羅達聯(lián)合其它化療治療時，這些不良事件的發(fā)生率≥5％。根據(jù)各臨床試驗中最高的發(fā)生率，將不良事件歸入下表的各類事件中。一些不良反應(yīng)在化療時常見（如多西他賽或奧沙利鉑治療時發(fā)生的周圍感覺神經(jīng)病，貝伐人源化單抗治療時發(fā)生的高血壓）；但不能排除希羅達治療加重了這些不良反應(yīng)的可能。 希羅達聯(lián)合化療時，報告超敏反應(yīng)(2％)和心肌缺血/心肌梗塞事件(3％)常見，但其發(fā)生率不到5％。 希羅達聯(lián)合其它化療時報告的罕見或不常見的不良反應(yīng)與希羅達單藥或所聯(lián)合化療藥物單藥時報告的不良反應(yīng)一致（見聯(lián)合治療藥物的處方信息）。 實驗室異常 下表列出了卡培他濱輔助治療995名結(jié)腸癌患者和949 名轉(zhuǎn)移性乳腺癌和結(jié)直腸癌患者中觀察到的實驗室異常（不論是否與治療有關(guān)）。 下表顯示了302 例卡培他濱聯(lián)用順鉑治療的胃癌患者發(fā)生的實驗室異常，無論這些異常是否與治療相關(guān)。 上市后報告 上市后發(fā)現(xiàn)以下不良反應(yīng)： — 非常罕見：淚管狹窄 NOS。 — 非常罕見：臨床試驗和上市后報告中有肝功能衰竭、膽汁淤積型肝炎的報道。

腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時比較嚴(yán)重。對于出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉的患者應(yīng)給予密切監(jiān)護，若患者開始出現(xiàn)脫水，應(yīng)立即補充液體和電解質(zhì)。在合理用藥范圍，應(yīng)及早開始使用標(biāo)準(zhǔn)止瀉治療藥物（如洛哌丁胺）。必要時需降低給藥劑量（見[用法用量]）。 脫水：開始接受卡培他濱治療時應(yīng)防止和糾正脫水。病人出現(xiàn)厭食、虛弱、惡心、嘔吐或腹瀉易迅速轉(zhuǎn)為脫水。當(dāng)出現(xiàn)2 級(或以上)脫水癥狀時，必須立即停止本品的治療，同時糾正脫水。直到病人脫水癥狀消失，且導(dǎo)致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始本品治療。針對不良事件的發(fā)生，調(diào)整給藥劑量是必要的。 已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心衰和心電圖改變。既往有冠狀動脈疾病史患者中這些不良事件可能更常見。 既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相關(guān)的罕見、難以預(yù)料的嚴(yán)重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細(xì)胞減少癥和神經(jīng)毒性）發(fā)生。因此無法排除DPD 水平降低與5-氟尿嘧啶潛在致死毒性效應(yīng)增強之間存在關(guān)聯(lián)的可能。 卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底感覺遲鈍或化療引起肢端紅斑），一種皮膚毒性。癌癥轉(zhuǎn)移患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征中位出現(xiàn)時間為79 天（范圍從11 到360 天），嚴(yán)重程度為1 到3 級。 1 級定義為出現(xiàn)下列任一現(xiàn)象：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正常活動的不適。2 級手足綜合征定義為手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適。3 級手足綜合征定義為手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴(yán)重的疼痛和/或使患者不能工作或進行日常活動的嚴(yán)重不適。 出現(xiàn)2 或3 級手足綜合征時應(yīng)中斷使用卡培他濱，直至恢復(fù)正常或嚴(yán)重程度降至1 級。出現(xiàn)3級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應(yīng)減低劑量（見[用法用量]）。卡培他濱與順鉑聯(lián)合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素B6（吡哆醇）改善癥狀或二級預(yù)防，原因是有公開報道維生素B6 可能降低順鉑的療效。 卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關(guān)的膽紅素升高>3.0 X ULN 或肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）升高>2.5 X ULN，應(yīng)立即中斷使用卡培他濱。當(dāng)膽紅素降低至≤3.0 X ULN 或者肝轉(zhuǎn)氨酶≤2.5 XULN，可恢復(fù)使用卡培他濱。 一項藥物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯(lián)合給藥時，S--華法林的平均AUC 顯著增加（ 57％）。研究結(jié)果提示該相互作用可能是由于卡培他濱對細(xì)胞色素P450-2C9 同工酶系統(tǒng)的抑制作用。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應(yīng)密切監(jiān)測其抗凝反應(yīng)（INR 或PT），并相應(yīng)調(diào)整抗凝劑的劑量（見[藥物相互作用]）。 應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測卡培他濱治療的毒性。大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無需終止用藥（見[用法用量]）。 腎功能損害 卡培他濱應(yīng)用于腎功能損害患者時須謹(jǐn)慎。同5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30~50 mL/min[Cockroft 和Gault]）治療相關(guān)3 或4 級不良反應(yīng)事件的發(fā)生率較高。對中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30~50 mL/min[Cockroft 和Gault]），建議卡培他濱的起始給藥劑量減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的75％。這一劑量調(diào)整建議既適用于卡培他濱單藥治療，也適用于卡培他濱聯(lián)合治療。如患者出現(xiàn)2－4 級不良事件，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測并立即暫停給藥，隨后的劑量調(diào)整可參考相應(yīng)的劑量調(diào)整表格。 肝功能損害 卡培他濱用于肝功能損害患者時應(yīng)密切監(jiān)測。非肝轉(zhuǎn)移引起的肝損傷或嚴(yán)重肝損傷對卡培他濱體內(nèi)分布的影響尚不明確（見特殊人群的藥代動力學(xué)和特殊用藥指南）。

香豆素類抗凝劑：在使用卡培他濱并伴隨華法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物類抗凝劑治療的患者中，已有凝血指標(biāo)改變和/或出血的報道。這些情況發(fā)生于卡培他濱治療后數(shù)天至數(shù)月內(nèi)，一些患者出現(xiàn)在卡培他濱停用1 月內(nèi)。在一項藥物相互作用的研究中，單次服用20mg 華法林后給予卡培他濱治療，S-華法林的平均AUC 增加57％，INR 增加91％。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測其抗凝參數(shù)（INR 或PT），并相應(yīng)調(diào)整抗凝劑的劑量。 細(xì)胞色素P-450 2C9 底物：除了華法林外，卡培他濱與其他已知經(jīng)細(xì)胞色素P-450 2C9 代謝藥物間的相互作用尚未進行正式研究。卡培他濱應(yīng)慎與此類藥物同用。 苯妥英：據(jù)報道，卡培他濱和苯妥英同時服用會增加苯妥英的血漿濃度。患者出現(xiàn)與苯妥英鈉水平升高相關(guān)的不良反應(yīng)。尚未進行卡培他濱與苯妥英藥物相互作用的正式研究，但推測相互作用的機制可能為卡培他濱抑制CYP2C9 同工酶（見香豆素類抗凝劑）。對使用卡培他濱同時服用苯妥英的患者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測苯妥英的血漿濃度。 藥物-食物相互作用：在所有的臨床試驗中都指導(dǎo)患者在餐后30 分鐘內(nèi)服用卡培他濱。現(xiàn)有的安全性和療效資料都是基于與食物一同服用，因此建議卡培他濱與食物一同服用。 制酸劑：在癌癥患者中研究了一種含氫氧化鋁和氫氧化鎂的制酸劑（Maalox）對卡培他濱藥代動力學(xué)的影響。卡培他濱及其一種代謝產(chǎn)物（5‘-DFCR）的血漿濃度輕微增加；對三種主要代謝產(chǎn)物（5‘-DFUR、5-FU 和FBAL）沒有影響。 甲酰四氫葉酸（亞葉酸）：在癌癥患者中研究了甲酰四氫葉酸對卡培他濱藥代動力學(xué)的影響，結(jié)果顯示其對卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)無影響。但甲酰四氫葉酸對卡培他濱的藥效學(xué)有影響，且可能增加卡培他濱的毒性。 索夫立定及其同型物：文獻顯示，由于索夫立定對二氫嘧啶脫氫酶的抑制作用，索夫立定與5-氟尿嘧啶藥物間存在顯著的臨床相互作用。這種相互作用導(dǎo)致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他濱不應(yīng)與索夫立定及其同型物（如溴夫定）同時給藥（見[禁忌]）。在結(jié)束索立夫定及其類似物治療（如溴夫定）到開始卡培他濱治療之間必須有至少4 周的等待期。 奧沙利鉑：奧沙利鉑與卡倍他濱聯(lián)合用藥時（伴有或不伴有貝伐單抗），卡倍他濱或其代謝物，游離鉑或總鉑的暴露量無臨床上顯著差異。 貝伐單抗：貝伐單抗對卡倍他濱或其代謝物的藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著臨床意義的影響。

藥理作用 正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都能將5-FU 代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸單磷酸（FdUMP）和5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。這些代謝產(chǎn)物通過二種不同機制引起細(xì)胞損傷。首先，F(xiàn)dUMP 及葉酸協(xié)同因子N5，10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶（TS）結(jié)合形成共價結(jié)合的三重復(fù)合物。這種結(jié)合抑制2‘-脫氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前體，而后者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細(xì)胞分裂。其次，在RNA 合成過程中核轉(zhuǎn)錄酶可能會在尿苷三磷酸（UTP）的部位錯誤地編入FUTP。這種代謝錯誤將會干擾RNA 的加工處理和蛋白質(zhì)的合成。 毒理研究 目前尚無足夠多的研究評價卡培他濱的致癌性。卡培他濱在體外不引起細(xì)菌（Ames 試驗）或哺乳動物細(xì)胞（中國倉鼠V79/HPRT 基因突變分析）突變。卡培他濱在體外對人外周血淋巴細(xì)胞有致斷裂作用，而在小鼠骨髓活體內(nèi)（微核試驗）卻無致斷裂作用。氟尿嘧啶引起細(xì)菌和酵母的突變，還在小鼠體內(nèi)的微核試驗中引起染色體異常。 在小鼠的生育能力和總繁殖表現(xiàn)的研究中，口服卡培他濱劑量760mg/kg/天擾亂了發(fā)情期并導(dǎo)致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此劑量下無胚胎存活。發(fā)情期的擾亂是可逆的。該劑量在這個試驗中引起了雄性的退化改變，包括精母細(xì)胞和精子細(xì)胞數(shù)目的減少。單獨的藥代動力學(xué)研究顯示，對應(yīng)于小鼠該5‘-DFUR AUC 值的劑量大約是患者每日建議劑量的0.7 倍。

卡培他濱在體外相對無細(xì)胞毒性。在體內(nèi)該藥在酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU）發(fā)揮作用。 生物活化： 卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD 的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5‘-脫氧-5-氟胞苷（5‘-DFCR）。接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中的胞苷脫氨酶將5‘-DFCR 轉(zhuǎn)化為5‘-脫氧-5-氟尿苷（5‘-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）將5‘-DFUR 水解為5-FU。人體有許多組織表達胸苷磷酸化酶，一些人類腫瘤表達這種酶的濃度高于周圍正常組織。 在結(jié)腸直腸腫瘤及毗連健康組織的藥代動力學(xué)： 結(jié)腸直腸癌患者手術(shù)前口服7 天卡培他濱后，結(jié)腸直腸腫瘤相對毗連組織的5-FU 濃度的中位比率為2.9（從0.9 到8.0）。這些比率尚未在乳腺癌患者中進行評估，也沒有與用5-FU 輸液進行比較。 人體藥代動力學(xué)： 在大約200 例癌癥患者中評估了卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，劑量范圍為500-3500mg/m2/天。在此劑量范圍內(nèi)，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物5‘-DFCR 的藥代動力學(xué)與劑量成正比，并不隨時間變化。然而5‘-DFUR 及5-FU 藥時曲線下面積（AUC）的增加比例大于劑量的增加比例，第14 天5-FU 的AUC 比第一天高34％。母體卡培他濱和5-FU 的消除半衰期均大約為3/4小時。5-FU 的最大血藥濃度及AUC 在患者之間的變異性大于85％。 吸收，分布，代謝和排泄： 卡培他濱大約在口服后1.5 小時（Tmax）達到血藥峰濃度，稍后（2 小時）5-FU 達到峰濃度。食物會降低卡培他濱的吸收率及吸收程度，平均Cmax 和AUC0-∝分別降低60％和35％。食物同時也分別降低5-FU 的Cmax 和AUC0-∝43％和21％。食物還使卡培他濱及5-FU 的Tmax 延遲1.5 小時（見[注意事項]和[用法用量]）。 卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率小于60％，與濃度無關(guān)。卡培他濱主要與人白蛋白結(jié)合（大約35％）。 卡培他濱在酶的作用下大量代謝為5-FU。二氫嘧啶脫氫酶將卡培他濱代謝產(chǎn)物5-FU 氫化為毒性低得多的5-氟-5，6-二氫氟尿嘧啶（FUH2）。二氫嘧啶酶再將嘧啶環(huán)裂解產(chǎn)生5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶將FUPA 裂解為α-氟-β-丙氨酸（FBAL）從尿中清除。 卡培他濱及其代謝產(chǎn)物大部分從尿排泄。服用的卡培他濱95.5％出現(xiàn)于尿中。從糞便排泄的極少（2.6％）。從尿中排泄的主要代謝產(chǎn)物是FBAL，占所用劑量的57％。約3％的藥物以原形從尿中排泄。 在26 位實體腫瘤患者中進行了一項I 期臨床研究，用以評估卡培他濱對多西紫杉醇藥代動力學(xué)的影響以及多西紫杉醇對卡培他濱藥代動力學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)卡培他濱對多西紫杉醇的藥代動力學(xué)（Cmax 和AUC）沒有影響，而多西紫杉醇對卡培他濱及5-FU 前體5‘-DFUR 的藥代動力學(xué)亦無影響。 特殊人群： 兩個大型對照研究中入組了505 例結(jié)直腸癌患者，患者服用卡培他濱1250mg/m2 一天2次。對合并的患者人群進行分析發(fā)現(xiàn)性別（女性202 例，男性303 例）和種族（455 例白人/高加索人，22 例黑人，28 例患者為其他種族）對5’-DFUR、5-FU 及FBAL 的藥代動力學(xué)沒有影響。在27 到86 歲的范圍內(nèi)，年齡對5’-DFUR 及5-FU 的藥代動力學(xué)無顯著影響。而對于FBAL，年齡增加20％則導(dǎo)致其AUC 增加15％（見[注意事項]及[用法用量]）。 肝功能不全： 在 13 例肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙（根據(jù)膽紅素、AST/ALT 及堿性磷酸酶的綜合評分確定）患者中，給予單劑量卡培他濱1255mg/m2 后進行評估。肝功能障礙患者與肝功能正常患者（n=14）相比，卡培他濱的AUC0-∝和Cmax 均增加60％，而5-FU 的AUC0-∝和Cmax不受影響。對于肝轉(zhuǎn)移引起的輕中度肝功能障礙患者，使用卡培他濱時需謹(jǐn)慎（見[注意事項]及[用法用量]） 腎功能不全： 腎功能受到不同程度損害的癌癥患者口服卡培他濱1250mg/m2，每日2 次后，腎功能中度損害（肌酐清除率=30-50ml/分）和重度損害（肌酐清除率<30ml/分）的患者在第一天機體FBAL含量比腎功能正常（肌酐清除率>80ml/分）的患者高85％和258％。中度和重度腎功能損害患者的機體5‘-DFUR 含量分別比正常患者高42％和71％。中度和重度腎功能損害患者的機體卡培他濱含量均比正常患者高約25％（見[禁忌]，[注意事項]及[用法用量]）。